精神分裂症。精神分裂症早期和缓解期可出现神经衰弱症状，但患者对其疾病抱无所谓态度无迫切求治要求并有相应的精神病性症状可资鉴别；
抑郁症。鉴别诊断常很困难，特别是轻度抑郁症患者，常被误诊为神经衰弱。因为抑郁症患者常有失眠、疲乏、注意力不集中、精神缺乏和各种躯体不适感。两类症状类似，躯体检查均无相应阳性体征，如忽视检查患者抑郁情绪往往导致误诊。因此临床上诊断神经衰弱时必须排除抑郁症。抑郁症患者表现为情绪低落，愉快感丧失，对日常生活兴趣丧失，自责，自罪，常萌生消极自杀的意念。患者的症状可呈现晨重夜轻的节律性波动。早醒是抑郁症睡眠障碍的特点。抑郁症病程可有周期性缓解。
慢性疲劳综合征。是一组以疲劳为主要表现的不能以休息解决的障碍。持续半年以上的综合症且未发现引起疲劳的内科或精神科疾病，常伴低热、咽喉痛、淋巴结疼痛、肌无力、肌肉痛、关节痛、头胀痛、持久性疲劳精神心理症状（如易激惹、健忘、注意力不集中、思维困难、抑郁等）、睡眠障碍（表现为睡眠过多或失眠）。体格检查发现有低热（37.6℃-38.6℃）、非渗出性咽炎及颈前后部或咽峡部淋巴结肿大触痛。由于有低热、咽喉痛、淋巴结增大及触痛等客观体征因而有助于与神经衰弱鉴别。
