老年急性髓细胞白血病治疗现状与思考

根据这逻辑，最近我们中心设计了低剂量地西他滨联合减低剂量的CAG（细胞毒药物为之前CAG的一半剂量）方案（DCAG）治疗老年AML。①G-CSF预激治疗：G-CSF后6 h应用地西他滨更易促进细胞分化，同时对增生低下白血病细胞，刺激细胞由G0/G1期进入S期，利于DNMT1的去除；②地西他滨选择15 mg/m2/d×5天：根据体内地西他滨剂量对DNA甲基化去除的程度，即15 mg/m2/d与FDA推荐的20 mg/m2/d 几乎等同或更低，再参照FDA推荐地西他滨总量20 mg/m2的5天方案 ③ 地西他滨应用后48 h联合小剂量阿克拉霉素和小剂量阿糖胞苷：细胞与地西他滨接触48 h后因DNA甲基化而沉默的肿瘤抑制基因恢复表达，地西他滨与阿糖胞苷有协同作用。2010年10月我们中心采用DCAG诱导治疗1例78岁AML-M2患者，一个疗程达CR，后维持巩固治疗，随访至今该患者仍为完全缓解状态，在初步取得良好疗效的基础上我们组织了国内10余个中心参加的全国多中心临床试验（ChiCTR-ONC-11001700）。50例老年AML和高危MDS患者接受了DCAG诱导治疗，中位年龄65（60~80岁）岁，370岁患者15例，48例可评估的患者，CR 77.1％，4周早期死亡率5.7％，7/13例伴异常细胞遗传学患者达到了完全细胞遗传学缓解。中性粒细胞恢复至0.5×109/L中位时间12天，血小板恢复至20×109/L中位时间11天。

常规化疗并不能治愈大多数老年AML，根据不同研究中心报道结果，染色体分层预后好、中等和差的老年AML患者5年的总生存率分别为19％，7％和0％。由于老年AML体能差、多伴发各种脏器功能不全，代偿功能减退，所以不是allo-HSCT的最佳对象。众所周知移植的优势在于疾病低复发率和长无病生存率，但老年患者治疗相关死亡率高。近年来非清髓移植或减低剂量预处理（RIC）方案的应用明显降低了移植相关风险，使老年AML患者接受allo-HSCT成为可能。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据显示，近10年来60岁以上AML患者接受非清髓或RIC移植比例有所增加，每年约6％初治老年AML患者接受allo-HSCT。回顾性分析显示RIC移植似乎优于单纯化疗，但这移植的优势主要局限在＜70岁的老年AML患者中。Lübbert等单中心研究尝试通过地西他滨移植前桥接作用降低移植相关死亡率，并且上调HLA表达加强移植物抗白血病（GVL）作用。作者报道了15例中位年龄69岁老年患者（9例AML，6例MDS），均以地西他滨15 mg/m2，q8h，连用3天，6周一周期。预处理方案为氟达拉滨、卡莫司汀和马法兰。移植物抗宿主病（GVHD）发生率无增加，移植后中位缓解时间为5个月，1年生存率47％，2年生存率30％。根据对诱导化疗的反应性、细胞遗传学和分子生物学分层、并发症和HLA完全相合的供者这5个参数筛选能进行移植的老年AML患者。

最近国内艾辉胜教授采用常规化疗（米托蒽醌+阿糖胞苷）联合微移植治疗30例老年AML，中位年龄68岁（60~88岁），缓解率和中位生存期明显高于单纯化疗者，无GVHD发生，2年总生存率达38.9％，中性粒细胞和血小板恢复较常规化疗组快，认为微移植除增加抗白血病作用外，尚能促进造血细胞的恢复，是一个安全、有效的治疗方法。DCAG联合微移植治疗老年AML是否使更多的老年AML患者受益？2013年8月我们中心采用DCAG联合微移植治疗4例初诊70岁以上老年AML，其中2例为高白细胞白血病，4例均达CR，中位随访5个月均存活，我们期待着不久的将来能看到相关的研究报道。

FDA推荐的地西他滨剂量为20 mg/m2/d×5天，诸多临床试验均采用此剂量单用或联合治疗AML和MDS。然而2013年美国血液学年会上Saunthararajah提出了超低剂量地西他滨治疗MDS的建议，其优势是保证了疗效的基础上明显减低地西他滨的副作用。文章强调地西他滨的剂量只要能够达到去除DNMT1即可，可以通过增加地西他滨应用的频率，使更多的S期肿瘤细胞暴露于地西他滨达到DNMT1的去除。体外试验也证实地西他滨3.5~7 mg/m2/d，每周3次以上，足以达到表观遗传学效应，促进造血干细胞分化作用但无细胞毒作用。Mahfouz等报道超低剂量地西他滨治疗MDS[0.1~0.2 mg/kg(相当于3.5~7 mg/m2)，皮下，1-3次/周]，总反应率达44％，即使高危MDS也可以获得完全血液学反应和完全细胞遗传学反应。另一方面，临床试验发现阿扎胞苷治疗MDS的疗效高于地西他滨，相关的粒细胞缺乏所致发热却少见。进一步分析发现阿扎胞苷是地西他滨磷酸盐的前体，FDA推荐阿扎胞苷的常规剂量50~75 mg/m2约相等于地西他滨7.5 mg/m2。相信将来的临床试验会进一步探讨地西他滨剂量是继续沿袭20 mg/m2/d×5天或改用超低剂量或其它剂量更适合老年AML？

老年AML的异质性难以预期治疗的疗效和推荐常规的治疗方案。老年AML患者发病时的特征是否可以指导治疗和预测生存？目前存在老年AML预后指标和预测综合评价模型，参数包括年龄，体能状态、合并症、细胞遗传学、白细胞计数和AML类型，但哪一种模型最精确尚不清楚。低甲基化药物的深入研究使老年AML治疗开辟了新的篇章，微移植的起步使更多的高龄（≥70岁，甚至80岁以上）老年AML患者能够接受治疗，延长生存期，却不影响生存质量。一般来说，强烈化疗可能适合体能为0-Ⅱ级、无合并症、＜70岁老年AML，有反应者继以非清髓或RIC移植；而大多数老年AML既然不能通过增加细胞毒药物的方案而延长总生存期，那么选择对患者正常造血干细胞无毒性的药物（如低剂量或超低剂量的低甲基化药物）和成分（如制备过的供者干细胞）联合小剂量的细胞毒药物是否为将来的研究重点。