胃癌新辅助化疗临床应用

胃癌是我国常见恶性肿瘤之一,其病死率位居恶性肿瘤死亡首位[1]。化疗是进展期胃癌重要治疗方法之一。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)是指在主要治疗（手术或放疗）前应用全身性化疗。其目的在于使肿瘤缩小，提高手术根治性切除率，改善治疗效果，观察化疗药物的敏感性，为术后化疗提供参考依据。国内迄今还没有标准化疗方案。本研究观察mFOLFOX-6新辅助化疗方案有效率、化疗药不良反应以及对手术风险及术后复发转移率，生存率的影响。河南省肿瘤医院普外科张斌

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组40例患者,男23例,女17例；年龄38～68岁；观察组平均年龄61.1±10.7岁；对照组平均年龄58.3±8.5岁；为2007年1月-2008年1月我院治疗患者，术前均经病理学检查证实为胃腺癌，未行其他治疗，经CT检查为cT3-4N0-3M0患者，无严重心肺功能疾病，KPS评分≥95分。依据治疗方案不同将患者分为2组，对照组（20例）行单纯手术治疗，观察组（20例）术前行新辅助化疗2-3个周期，2～4周后再行手术治疗。对照组pTNM分期Ⅲb期4例、Ⅲa期10例、Ⅱ期6例；观察组（18例）pTNM分期Ⅲb期2例、Ⅲa期8例、Ⅱ期7例，病理完全缓解1例；术后两组均行该方案辅助化疗3-4个月。

1.2 治疗方法 新辅助化疗采用mFOLFOX-6方案（奥沙利铂85 mg/m2,ivgtt,第1天；亚叶酸钙400mg/m2 ，ivgtt,第一天，5-FU400mg/m2 ，iv,5-FU2400mg/m2 ,46h,持续iv，14d重复1次）。化疗前常规给予抗过敏及昂丹司琼止吐治疗，保肝辅助治疗,完成2-3个周期，观察疗效。手术方式为D2或D3切除。

1.3 疗效判定及观察指标 化疗前详细记录病灶大小,化疗2-3个周期后重复CT检查,参照WHO推荐评价实体肿瘤客观指标以判定疗效(1981年),分为完全缓解、部分缓解、无变化和进展；而不良反应亦按照WHO抗癌药物急与亚急性毒性表现和分级标准进行观察和判断。观察2组手术风险：术后SIRS发生率，吻合口瘘，切口感染情况及术后并发症（淋巴瘘，肠梗阻）、及随访术后1年，2年，3年复发转移率及生存率等；SIRS（全身炎症反应综合征 systemic inflammatory response syndrome，SIRS）判断标准：具有以下2项或＞2项：⑴体温＞38.0 ℃；⑵心率＞90次/min；⑶呼吸＞20次/min；⑷白细胞数＞12.0×109/L；

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示。采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 观察组患者对化疗耐受性良好，化疗不良反应（见表1）以消化道反应、骨髓抑制及周围神经毒性为主，无危及生命不良反应发生；2例进展未行手术治疗，余18例11例部分缓解（1例病理完全缓解，术后病理未见癌细胞），7例稳定；总有效率55.0%（11/20）；其中1例根治手术后3个月腹腔复发死亡；1例术后3月肝转移，半年死亡，对照组1例因吻合口瘘术后2个月死亡，1例术后4个月腹腔复发，7个月死亡。

表1 化疗不良反应分级 例

不良反应

0度

Ⅰ度

Ⅱ度

Ⅲ度

Ⅳ度

血液系统

血红蛋白下降

白细胞下降

血小板下降

消化系统

口腔炎

肝功能下降

恶心呕吐

腹泻

肾功能下降

神经系统

周围神经

15

4

16

20

16

4

18

19

8

5

14

4

0

4

14

2

1

10

0

2

0

0

0

2

0

0

2

0

0

0

0

0

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2.2 观察指标结果 两组患者年龄，性别比较差异无统计学意义，2组术后SIRS发生率、吻合口瘘情况及切口感染、术后并发症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术中出血量比较差异有统计学意义（＜0.05）。见表2-3。

表2 2组计数资料结果 例

项 目

观察组（n=18例）

对照组（n=20例）

P

SIRS

术后4 d

14/18

15/20

0.841

术后6 d

2/18

2/20

0.911

吻合口瘘

0/18

1/20

1.000

切口感染

0/18

0/20

―

术后并发症（淋巴瘘，肠梗阻）

2/18

3/20

1.000

表3 2组计量资料结果 （±S）

项 目

观察组

对照组

P

年龄

61.1±10.7

58.3±8.5

＞0.05

术中出血量/mL

768.00±440.74

303.67±110.11

＜0.05

输血量（红细胞u）

3.41±2.14

2.32±3.44

＞0.05

输血量（血浆ml）

238.00±325.76

98.23±145.36

＞0.05

2.3观察组1，2，3年复发转移率为22.2%；50%；50%；对照组1，2，3年复发转移率为25%；60%；65%；两组术后1年，2年，3年复发转移率比较，差异无统计学意义见表4

表4复发转移率比较

项 目

观察组（n=18例）

对照组（n=20例）

P

1年

4/18

5/20

0.841

2年

9/18

12/20

0.536

3年

9/18

13/20

0.350

2.4观察组1，2，3生存率为88.9%；61.1%；44.4%；对照组1，2，3年复发转移率为90%；60%；30%；两组术后1年，2年，3年生存率比较，差异无统计学意义；见表5

表5生存率比较

项 目

观察组（n=18例）

对照组（n=20例）

P

1年

16/18

18/20

0.911

2年

11/18

12/20

0.944

3年

8/18

6/20

0.357

3 讨 论

目前胃癌治疗仍是以手术为主的综合治疗。新辅助化疗成为近年研究热点，由于新型化疗药物的不断出现,成为提高进展期胃癌治疗疗效的希望[2，6-7]。国内金懋林[4]报道联合奥沙利铂，氟尿嘧啶，亚叶酸钙对进展期胃癌有效率为42.5%。Oh SY[5]报道应用 m-FOLFOX-4方案进展期胃癌新辅助化疗有效率50%左右。且长期疗效尚需进一步观察。欧美倡导ECF（表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶）新辅助化疗方案，日本提倡以S-1为基础的化疗方案。

临床研究表明奥沙利铂对多种肿瘤有显著抑制作用[5],且无肾毒性,对顺铂已耐受的肿瘤无交叉耐药性。近来欧洲三期临床研究显示[10-11]:含奥沙利铂化疗的安全性比顺铂为主方案更佳；奥沙利铂能替代顺铂治疗晚期胃癌；因此本研究选择mFOLFOX-6方案，旨在达到最大有效率，最小不良反应。本研究观察20例进展期胃癌,化疗后1周复查CT，有效率55.5 %,且术后病理1例完全缓解，说明该方案对胃癌化疗有效，与同类化疗方案（ECF，EOF，ECX）比较[10-11]，有效率较高、且化疗不良反应可控制，无严重不良反应。

新辅助化疗是对手术治疗的补充，但不能取代手术治疗。本研究化疗与手术间隔时间2～3周，其化疗所致骨髓抑制等不良反应基本消失或稳定。胃癌淋巴结转移是影响预后重要因素,日本对胃周淋巴结做详细分站、分组，以彻底清扫胃周淋巴结为主的胃癌根治术,使胃癌的外科治疗取得长足进步[12]。本研究手术方式选择D2或D3切除，结果显示，2组术后SIRS发生率、吻合口瘘情况及切口感染，术中输血量等比较，差异均无统计学意义，提示mFOLFOX-6新辅助化疗方案不增加患者的手术风险，围手术期应用安全性高，且化疗不良反应可控制。且观察组手术中病灶周围相对解剖清晰,无明显组织水肿,但术中渗出较多，可能与化疗后组织改变有关，或与化疗与手术间隔时间短有关。术后随访1，2，3年复发转移率无统计学意义，但2年，3年复发转移率有下降趋势，术后1年，2年，3年生存率无明显差异，但3年生产率有升高趋势。可能与本组患者例数较少有关；

因此mFOLFOX-6方案对进展期胃癌行新辅助化疗是可行且安全的，不增加手术风险,患者3年生存率有升高趋势，值得进一步应用和研究。但本组研究病例较少，观察时间尚短，远期效果尚待进一步扩大样本研究。