中国原发性肺癌诊疗

原发性肺癌 (以下简称肺癌) 是我国最常见的恶性肿瘤之一。为进一步规范我国肺癌的诊疗行为，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范 (2011 版)》的基础上制订了 2015 年版原发性肺癌诊疗规范。

诊断

1、 临床表现

肺癌早期可无明显症状，当病情发展到一定程度时，常出现以下症状：刺激性干咳、痰中带血或血痰、胸痛、发热、气促。当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现转移部位的相应症状，如侵犯喉返神经出现声音嘶哑；侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现等。

2、 体格检查

多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征，当病情发展到一定程度时，可出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指 (趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。

3、 实验室检查

推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA），神经元特异性烯醇化酶（NSE），细胞角蛋白片段 19（CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（ProGRP），以及鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等。

NSE 和 ProGRP 是诊断小细胞肺癌（SCLC）的理想指标；CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断。

建议患者在治疗开始后 1～3 年内，应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物；3～5 年内每半年 1 次；5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高 (超过 25％)，应在 1 个月内复测 1 次，如果仍然升高，则提示可能复发或存在转移。

4、 影像学检查

胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。

低剂量螺旋 CT（LDCT）发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4～10 倍，可以检出早期周围型肺癌，是目前最有效的肺癌筛查工具。

MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移，脑增强 MRI 应作为肺癌术前常规分期检查。

PET―CT 是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法，有条件者推荐使用。

5、 内窥镜检查

经支气管肺活检术（TBLB）：适合诊断中外 2/3 的肺外周病变（PPL）。

纵隔镜：目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。

胸腔镜：准确地进行肺癌诊断和分期，为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。

联合应用支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断，可以提高检出率。

6、 其它相关检查

痰细胞学检查、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术。

分期

1、 NSCLC：采用国际肺癌研究协会 2009 年第七版分期标准 (IASLC 2009)。

2、 SCLC：对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期标准。

治疗

1、 手术治疗

适应证

（1）I、Ⅱ 期和部分 Ⅲ A 期 (T1～2N2M0；T3N1～2M0；T4N0～1M0 可完全性切除）NSCLC 和 I 期 SCLC(T1～2NOM0)。（2）部分 Ⅳ 期 NSCLC，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。

（3）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可手术探查。

禁忌证

（1）全身状况不佳，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。

（2）绝大部分诊断明确的 Ⅳ 期、大部分 ⅢB 期和部分 ⅢA 期 NSCLC。

解剖性肺切除术

是早期肺癌的主要治疗手段，肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除，同时尽量保留有功能的正常肺组织。在没有手术禁忌证的情况下，推荐使用电视辅助胸腔镜外科（VATS）及其他微创手段。

解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征：

（1）患者高龄或低肺功能，或有行肺叶切除术的主要风险；

（2）CT 提示肺内周围型病变 ( 指位于肺实质外侧 1/3，且病变直径 ≤ 2 cm，并具备以下一个特征：病理证实为腺癌；CT 随诊 1 年以上高度可疑癌；CT 提示磨玻璃样影中实性成份 ≤ 50％。

（3）切除肺组织切缘距离病变边缘 ≥ 2 cm 或切缘距离 ≥ 病变直径，术中快速病理为切缘阴性；

（4）在决定亚肺叶切除术之前，应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。

完全性切除手术（R0 手术）

除完整切除原发病灶外，应当常规进行系统性肺门和纵隔各组 淋巴结 (N1 和 N2 淋巴结) 切除。

建议右胸淋巴结清除范围为：2R、3a、3p、4R、7～9 组淋巴结和周围软组织，左胸淋巴结清除范围为：4L、5～9 组淋巴结和周围软组织。

2、 放射治疗

适应症

根治性放疗：适用于 Karnofsky 功能状态评分标准评分 ≥ 70 分的患者，包括因医源性或 (和) 个人因素不能手术的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。

姑息放疗：适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于 NSCLC 单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗，广泛期 SCLC 的胸部放疗。

辅助放疗：适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性 (R1 和 R2) 的患者；外科探查不够的患者或手术切缘近者；对于术后 pN2 阳性的患者，鼓励参加术后放疗的临床研究。

预防性放疗：适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。

同步放化疗适用范围：不能手术的ⅢA 及ⅢB 期患者，建议同步放化疗方案为 EP 方案 (足叶乙甙 + 顺铂)、NP 方案 (长春瑞滨 + 顺铂) 和含紫杉类方案。如果患者不能耐受，可以行序贯化放疗。

NSCLC 的放疗

I 期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐立体放射治疗 (stereotactic body radiation therapy，SBRT)。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程。

对于接受手术治疗的 NSCLC 患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性 (pN2 期)，除了常规接受术后辅助化疗外，建议加用术后放疗，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。

对于因身体原因不能接受手术的 Ⅱ～Ⅲ 期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。

对于有广泛转移的Ⅳ期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用 SBRT 技术治疗残存的原发灶和 (或) 寡转移灶，争取获得潜在根治效果。

SCLC 的放疗

放化疗综合治疗是局限期 SCLC 的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行 2 个周期诱导化疗后行同步化放疗。在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射，达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。

广泛期 SCLC 患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。广泛期 SCLC 在化疗有效的情况下，行预防性脑照射亦可降低 SCLC 脑转移发生的风险。

预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3 周左右进行，之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移，建议全脑放疗剂量为 25 Gy，2 周内分 10 次完成。

3、 药物治疗

（1）化疗适应证：美国东部肿瘤协作组（ECOG 体力状况 (performance status，PS) 评分 ≤ 2 分，重要脏器功能可耐受化疗，对于 SCLC 的化疗，PS 评分可放宽到 3 分。

（2）NSCLC 的治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR 基因敏感突变或 ALK 融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗（参见表 1、2）。

表 1 非小细胞肺癌常用的一线化疗方案

化疗方案

剂量 (mg/m2)

用药时间

时间及周期

NP: 长春瑞滨

25

d1,d8

q21d*4-6

顺铂

75-80

d1

TP: 紫杉醇

135-175

d1

q21d*4-6

顺铂

75

或 25

d1

d1-3

或卡铂

AUC = 5-6

d1

GP: 吉西他滨

1000-1250

d1,d8

q21d*4-6

顺铂

75

或 25

d1

d1-3

或卡铂

AUC = 5-6

d1

DP: 多西他赛

75

d1

q21d*4-6

顺铂

75

或 25

d1

d1-3

或卡铂

AUC = 5-6

d1

AP: 培美曲塞（非鳞癌）

500

d1

q21d*4-6

顺铂

75

或 25

d1

d1-3

或卡铂

AUC = 5-6

d1

表 2 非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物

抗血管生成药物

剂量

用药时间

时间

血管内皮抑素

15 mg

d1-14

q21d

靶向药物

剂量

用药时间

吉非替尼

250 mg

qd

厄洛替尼

150 mg

qd

埃克替尼

125 mg

tid

克唑替尼

250 mg

bid

（3）SCLC 的治疗：局限期 SCLC 患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案或 EC 方案 (足叶乙甙 + 卡铂)。

广泛期 SCLC 患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案、EC 方案或 IP 方案 (顺铂 + 伊立替康) 或 IC 方案 (卡铂 + 伊立替康)（参见表 3）。

表 3 小细胞肺癌常用的化疗方案

化疗方案

剂量 (mg/m2)

用药时间

时间及周期

EP: 足叶乙甙

100

d1-3

q21d*4-6

顺铂

75-80

d1

EC: 足叶乙甙

100

d1-3

q21d*4-6

卡铂

AUC = 5-6

d1

IP: 伊立替康

60

d1,d8,d15

q21d*4-6

顺铂

IP: 伊立替康

60

65

d1

d1,d8

q21d*4-6

q28d*4-6

顺铂

30

d1,d8

IC: 伊立替康

卡铂

50

AUC = 5

d1,d8,d15

4、 姑息治疗

所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。

筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。疼痛和呼吸困难是影响肺癌患者生活质量的最常见症状。

（1）疼痛：患者的主诉是疼痛评估的金标准，首选数字疼痛分级法，儿童或有认知障碍的老年人可用脸谱法。疼痛强度分为 3 类，即轻度、中度和重度疼痛。

WHO 三阶梯止痛原则仍是目前癌痛治疗的最基本原则，其主要内容包括下述 5 个方面：①首选口服给药。②按阶梯给药。③按时给药。④个体化治疗。⑤注意细节。

（2）呼吸困难：患者的主诉是诊断的金标准。尽可能祛除可逆病因，可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素等。吗啡是首选药物，建议小剂量起始，按时给药，缓慢增量，严密观察和防治副作用。

监测随访

对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血生化和血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。

术后患者随访频率为治疗后 2 年内每 3～6 个月随访 1 次，2～5 年内每 6 个月随访 1 次，5 年后每年随访 1 次。