老年抗栓：识别出血和血栓的灰色地带

老年、尤其高龄老年房颤患者应 “何时”及“怎样”进行抗栓？应根据临床事件的急迫性确定抗栓策略， 抗栓治疗兼顾对预后的影响，同时寻找更为安全有效的抗凝药物。

卒中风险评分

CHA2DS2-VASc 评分更好区分低、中危

近年来，卒中风险评价陆续出台。2011 年，Lip 等对一组662例房颤患者，平均年龄74 岁，其中36.1% 为女性，平均随访3.6年，观察卒中及血栓事件，比较在老年房颤患者抗凝治疗中，各种卒中评分系统的价值。结果显示，所有卒中评分系统都有中度的预测价值， 但CHADS2 CHA2DS2-VASc 有最高的预测血栓价值。然而，CHADS2 评分低危者仍有1.4% 发生血栓事件；CHA2DS2-VASc 低危者为真正房颤卒中低危，血栓事件发生率为0。因此，CHA2DS2-VASc 比CHADS2评分更好地区分了低危、中危者，真正地辨别出低危患者，河南中医学院第一附属医院老年病科刘红亮

这部分患者不需要抗栓治疗。

出血风险评估

HAS-BLED 出血评分临床应用肯定

大出血增加死亡风险

2010 年，R.De Caterina 等分析了ACTIVE-W 调查的数据，入选的房颤患者随机分为维生素K 抑制剂抗凝治疗组（3371 例）和氯吡格雷+ 阿司匹林联合抗栓治疗组（3335 例）。结果显示，缺血性卒中及出血性卒中均增加死亡率，但出血性卒中的风险高于缺血性卒中；而短暂性脑缺血发作（TIA）不增高死亡率。大出血事件中只有严重出血事件（占所有大出血事件68%）增加死亡率。大出血非严重事件与大出血严重事件的区别是，非严重大出血事件需要输血≥ 2 U，但＜ 4U。与维生素K 抑制剂抗凝相比，氯吡格雷联合阿司匹林抗栓治疗患

者更多发生小出血，更少见大出血或严重出血。出血后血红蛋白降低导致组织供氧降低，血液动力学不稳定，交感神经系统激活，血管收缩，增加的心脏负荷等都导致预后不良。出血事件发生的近期预后主要与出血发生部位有关，而随后频繁地中断抗栓治疗，又增加了血栓风险。

警惕出血和血栓重叠发生出血事件的高危患者通常年龄更大，且有更多的并发症。研究表明，老年人，出血风险增加2 倍。与70~74 岁的老年人相比，≥ 85 岁的高高龄患者颅内出血（特别在INR 高值时）相对风险为2.5。AFFIRM 研究显示，大出血发生率每增加1 岁，则风险增加5%。我中心的一组105 例高龄老年患者（平均年龄85 岁）的调查结果显示，21% 的患者存在既往脑出血、出血性胃炎、十二指肠溃疡、肾性贫血、血小板减少等；26.7% 的患者存在既往脑梗死、椎基底动脉供血不足、心房血栓、下肢深静脉血栓及外周血管栓塞等；8.6% 的患者同时存在出血和血栓风险的疾病。

出血评分更有千秋

HEMORR2HAGES 评分系统将年龄≥75岁作为危险因素，其他的危险因素包括肝或肾脏疾病、酒精依赖、肿瘤、血小板降低、再出血风险、未控制的高血压、贫血、基因、跌跤风险、既往卒中或TIA 等。该评分系统复杂，临床较难掌握应用。继而，Shireman 等在26 345 例≥ 65 岁的老年房颤患者中，建立了一个包括8 个因素的出血评分系统，通过这个评分发现，出血低危患者为0.9%、出血中危为2.0% 及出血高危为5.4%。方程式如下：

危险得分=0.49（ 年龄≥ 70 岁）+ 0.32（女性 ）+ 0.58（远期出血事件）+ 0.62×（近期出血事件） + 0.71（酒精/ 药物滥用）+ 0.27（糖尿病） + 0.86（贫血）+ 0.32× （抗血小板治疗），评分≤ 1.07 为低危，1.07~2.19为中危, ≥ 2.19 为高危。但该评分临床可操作性仍较差。2010 年“ESC 房颤管理指南”推荐的HAS-BLED 是近年来应用良好的出血评分系统。危险因素包括高血压、肝肾功能异常、卒中、出血史或出血倾向、不稳定的INR、年龄＞ 65 岁，药物治疗或酒精滥用。

高龄患者血栓及出血

风险相互交织，更易发生“双向事件”

我中心对220 例老年房颤患者（平均年龄83.1 岁）进行了调查，该组患者平均CHADS2评分为3.0，CHA2DS2-VASc 评分为4.6，HAS-BLED 评分为3.0。随着年龄增加，CHADS2、CHA2DS-VASc 基础的卒中风险以及HAS-BLED 基础的出血风险都增高。随着年龄增加，出血风险的增加更为显著，大出血风险年发生率从65~79 岁组患者的1.9% 增至90 岁以上组的8.7%。在65~79 岁组及80~89岁组，卒中风险均明显高于出血风险，但在高高龄组（年龄＞ 90 岁）出血风险（8.7%）增加接近于CHA2DS2-VASc 基础的卒中风险（9.8%）。与之相应的是，高高龄组出血事件的发生亦显著增加 （65~79 岁组，80~89 岁组，90 岁以上组分别为3.1%、14.6%、 21.2%）， 同时出血事件增加了死亡率。出血事件中主要是大出血事件的发生增加。在发生出血的高龄房颤患者中，约1/3 患者出血后发生血栓事件。另外，5.5%老年房颤患者发生“双向事件”，即病程中发生血栓及出血事件。发生“双向事件”的老年患者平均年龄86.3 岁，多数患者“双向事件”后将再发血栓事件，死亡率高达22%。

高龄患者抗栓治疗

“灰色地带”者兼顾预后整体效益

目前已有充分的证据证明高龄房颤患者可从抗凝治疗获益。BAFTA 研究对973 例平均年龄81.5 岁的高龄老年患者分别使用华法林（INR 2~3）或阿司匹林（75 mg/d）进行抗栓预防，该组患者卒中及栓塞事件年发生率为华法林低于阿司匹林（1.8% vs. 3.8%）；而颅外出血事件，华法林低于阿司匹林（1.4% vs 1.6%）。2010 年“ESC 房颤管理指南”对口服抗凝药物（OAC）治疗进行了推荐（ 表1）。年龄≥ 75 岁的房颤患者， 如果同时具有≥ 1 项危险因素（血压， 心衰， 糖尿病， 卒中或TIA）应行抗凝治疗。但高龄房颤患者，应充分评价其卒中及大出血发生风险。高出血风险的高龄房颤患者中，可应用达比加群替代华法林抗凝治疗，因前者具有与华法林同样的抗栓效果，但颅内出血等大出血风险降低。指南推荐，如患者为出血低危（HAS-BLED评分0~2），则应用达比加群（150 mg ，bid）；如为出血高危（HAS-BLED 评分≥ 3），则应用达比加群（110 mg，bid）。“中国心血管病专家共识”建议，中国老年人INR 安全窗为1.5~2.5，≥ 75 岁老年人INR 为1.0~2.0，中位数为1.8，且最好不超过1.8。对于卒中及出血高危的房颤患者， 多数患者可从OAC中获益，但在相对低卒中风险和相对出血风险高的患者中可能需要终止OAC 治疗。HASBLED评分≥ 3 的患者，无论使用OAC 或者抗血小板药物，在初始抗栓治疗后应常规监测出血风险。对血栓及出血高危患者，很难准确识别出血事件和血栓事件发生之间的“灰色地带”，并予以最大限度的有益抗栓治疗。而发生“双向事件”后再次抗栓治疗也是临床医生的挑战，需要仔细衡量出血及血栓发生风险，以及考虑不同临床事件的预后，抗栓治疗要兼顾对患者预后的整体效益。对发生出血性脑卒中的患者，应中止抗凝治疗至少3 个月后再抗凝。但对出血性脑卒中后不足3个月再次发生血栓事件需紧急抗凝时，可在“桥抗凝”治疗（肝素治疗2 周）后恢复OAC 治疗同时严密监测INR，维持INR在达标值的低限。然而，在高龄老年房颤患者中，“双向事件”后再抗凝治疗，INR 值通常很难达标，需严密观察临床出血征象（如口腔黏膜，皮下出血，尿、便隐血等）以达到最大限度抗凝治疗受益。

抗凝管理出路

监测方式和新型抗凝药物不断推新

2010 年10 月，《新英格兰医学杂志》发表了THINRS 研究，旨在比较房颤或机械瓣膜置入术后患者在家每周自测INR与每月到诊所监测INR 抗凝效果。结果表明，80% 患者有能力在家自行监测INR，调整INR到目标值。两组患者发生卒中、大出血和死亡事件等一级终点事件的时间无显著差别；非卒中的栓塞事件、心肌梗死等次级终点亦无显著差别。自我监测组监测频率增加，INR 达标时间增加，但主要事件发生并无明显减少，而小出血发生增加。为什么INR 达标时间增加，并没有产生预想的更好预防血栓的保护作用呢？可能与华法林治疗窗窄有关。近年来研发的新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂及Xa 因子抑制剂。达比加群为直接凝血酶抑制剂，与华法林相似，但比华法林更为安全。RE-LY 研究纳入了18 113 非瓣膜性房颤患者，分为低剂量达比加群（110mg，bid）、高剂量达比加群组（150 mg，bid）及华法林组。结果显示，低剂量达比加群组比华法林组出血降低，但预防血栓事件相似。2011 年，《循环》发表了对1270 例电复律房颤患者抗凝治疗的观察，研究表明，房颤电复律30 d，与华法林组相比，两种剂量达比加群治疗组卒中及大出血发生率均低或相似。而在对≥ 75 岁的7258例非瓣膜性房颤患者的分析显示，低剂量、高剂量达比加群及华法林组出血性卒中发生率分别为0.20%、0.14%、0.47%/ 年，达比加群对卒中的预防作用独立于年龄和肾功能。目前，正在临床研究的药物也备受期待， 如Rivaroxaban、Apixaban、Endoxaban 、Betrixaban等，希望得到更理想结果。