精神分裂症的幻听、妄想和阴性症状产生机制和原理

一、概述

精神分裂症患者的临床表现呈异质性特点，研究者试图通过症状学研究揭示其病因，阐明发病机制，以提供有效的治疗方法。70年代初，Gallhofer提出精神分裂症除了阳性和阴性症状外，还存在认知功能障碍。阳性症状表现为妄想、幻觉、思维紊乱以及行为怪异等；阴性症状表现为行为动机低下、情感反应淡漠、失语症以及兴奋能力降低等；认知功能损害以注意力、记忆力和执行功能损害最为常见。随着分子遗传学、生物化学、精神药理学及神经影像学的发展，对精神分裂症的研究也从单纯的症状分析，走向症状与生物学、心理学和影像学等检查相结合的层面。本章将就精神分裂症症状学机制的研究现状做一概述。

二、阳性症状

精神分裂症患者妄想和幻觉症状的产生与感觉门控缺陷、杏仁核失调、额颞平衡紊乱、前额叶-边缘系统平衡紊乱有关；在神经解剖水平主要与前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex , DLPFC）、海马、杏仁核、颞叶结构和丘脑及相关的中间连接有关。PFC具有情感控制作用，PFC对边缘系统特别是杏仁核和海马存在优势效应，额颞叶通路传导障碍可损害前额优势效应，包括对过度活化的边缘系统的控制。内心体验、外伤、病理学记忆、恐惧压抑、自我反射功能障碍等信号经海马回传出，可导致边缘系统如杏仁核DA系统功能过度活化，克服前额优势，夸大妄想和幻觉症状；PFC可区分并控制这些异常感知和现实经验，其功能障碍导致这些异常感知合并现实成为妄想或幻觉。Pelaez认为妄想可能由皮层和边缘系统信号输入的丘脑剥夺引起，而精神分裂症患者的视听幻觉可能是丘脑感觉剥夺模式完成的结果。海马的病理学改变可能与精神分裂症的阳性症状有关，SZ患者躁狂精神状态是对PFC优势下边缘系统过度活化的一种逃避，这种状态下可通过海马兴奋以妄想和幻觉的形式提取与快乐情感一致的阳性记忆。中脑-边缘系统与动机和犒赏机制相关，与阳性症状的发展有密切关系。

（一）阳性症状与dACC功能缺陷

Winterer 和 Weinberger提出前额神经网络D2受体持续活化可导致精神分裂症患者的阳性症状如妄想和幻觉等。大量的证据显示阳性症状妄想和幻觉与前扣带回背侧区（dorsal anteriorcingulate cortex dACC）、纹状体、丘脑的DA投射异常有关，脑结构研究显示前扣带回（anterior cingulate cortex , ACC）和NAc的灰质体积与阳性症状负相关，脑神经功能影像研究也发现静息状态下ACC活动与阳性症状正相关，但也有不同报道。有两项研究发现纹状体和丘脑的活动与阳性症状负相关。ACC或其背侧部活动增强常被用来评估精神分裂症患者的阳性症状程度。有研究发现，氯胺酮（Ketamine）受试者激发精神症状后ACC呈现过度活化状态，而精神分裂症患者存在控制妄想症状时ACC也呈现过度活化状态，存在听幻觉症状时dACC、纹状体和丘脑均表现出过度活化。精神分裂症患者dACC功能障碍不涉及阳性症状的产生，但ACC区D2受体的结合与阳性症状的严重程度负相关。幻觉产生的时间过程中，当幻觉充分发展并形成知觉时，dACC被激活，但dACC并不涉及幻觉发展的早期阶段。

（二）阳性症状与前模式机制异常

精神分裂症患者的控制妄想和思维插入，与大脑预测机制异常有关，称为前模式异常。精神分裂症患者不能感觉自身对自主运动的控制，感觉自主运动象被动运动。功能连接试验显示精神分裂症患者前后脑区存在广泛的交互作用减少，控制妄想可能源自额叶区和顶叶区的连接中断，而这两个脑区与四肢位置的感知有关。神经活动同步化先于自身行为产生可能是前模式操作的反映，这一模式可缓冲行为引起的知觉，假如这些知觉为真实，行为前神经活动的同步化应该与随后的感觉抑制相关，前模式操作机制缺陷可能与精神分裂症阳性症状有关。因此，有严重幻觉的精神分裂症患者应当减少行为前的同步化神经活动。精神分裂症患者前模式机制障碍导致语音前神经活动同步化的数量与听幻觉的严重程度成负相关。精神分裂症患者感觉运动皮质语音神经活动同步化缺失与行为动机缺乏及情感淡漠相关。前模式机制中DA对自主运动的正常反应非常关键，其机制可能与思维广播中DA诱导的预测错误有关，在新奇探察的前后感觉反馈中可能也存在误配处理。

（三）妄想

妄想是精神疾病患者思维内容障碍中最常见、最重要的症状之一。妄想具有荒谬性和顽固性等特点，临床治疗较为困难， 了解妄想的病理机制对于我们进一步探讨精神疾病的病因和发病机制并指导治疗有非常重要的意义。意识、情感、记忆、智能等的异常状态可影响妄想的形成，各种幻觉可能对妄想形成产生很大的影响。精神分裂症的妄想大多显示与知觉障碍有内在关联性，隐私泄密、思想被揭露、被洞悉等可能直接源于“揭露隐私”的幻听；具有分裂症特征的被害、关系、嫉妒、夸大、血统等常见妄想可能是患者病前先占观念或优势思维幻听化的产物；思维被读、思维鸣响、思维化声等直接表现“思维声化”特点。心理和病理学研究尚不能完全解释妄想患者脑部结构和功能的改变，PET正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机体层显像（SPECT） 、功能磁共振（fMRI） 等功能神经影像技术对妄想的研究结果不尽一致， 但总体研究显示， 妄想可能与皮质-皮质通路和皮质-边缘系统通路异常有关。其中， 皮质-皮质通路主要涉及到顶叶与小脑、前额叶、运动前区、扣带回和颞上回之间的连接异常和额颞叶连接异常; 皮质-边缘系统通路主要涉及大脑皮质和杏仁体、丘脑、海马和海马旁回等结构和功能联系的异常。人类能够区分自己和他人的感觉刺激与小脑和顶叶皮层有关， 顶下小叶接收来自于第一、二感觉区的刺激， 并与前额叶、运动前区、扣带回和颞上回皮质之间存在广泛连接。顶叶皮层的过度活化会导致控制妄想患者产生自主运动受外界控制的感觉，因此，控制妄想患者可能存在小脑-顶叶网络系统的过度活动。与正常人相比， 被害妄想患者存在前扣带回的激活减少和后扣带回的激活增加。Frith等的研究也提示有被害妄想的精神分裂症患者存在额颞区之间的连接减弱。另外， 还有学者认为妄想与皮质间的连接中断有关。例如， 额顶叶之间的连接中断可能会导致控制妄想的产生；Friston 和Frith 等的研究显示妄想患者可能还存在前额叶皮质、丘脑和小脑之间的连接中断。早期研究显示精神分裂症患者的妄想症状与左侧颞上回（ 包括Heschl's 回和颞平面） 有关， 其中左侧颞平面的体积与慢性精神分裂症患者的关系妄想呈负相关。而Sumich 等对25 位右利手的男性首发精神分裂症患者研究显示， 左颞平面的体积越大妄想分数越高， 左侧Heschl's回体积越大妄想分数越低， 即妄想与左侧颞平面的体积呈正相关， 与左侧Heschl's回的体积负相关。此外， 还有研究显示被害妄想患者存在杏仁核和腹内侧前额叶皮质局部脑血流量的增加和海马旁回容积缩小。

（四）幻听

经过几十年的探索，前人用不同的技术手段对幻听发生机制进行了广泛的研究，取得了一些进步，但至今仍无一致性结论。揭示幻听的神经基础和发生机制，除了具有显著的临床意义，还有助于探讨精神分裂症的病理生理机制。言语性听幻觉可能源于优势半球语言听觉中枢的异常自主兴奋，即在感音器官及传输神经不参与的情况下，仅由语言听觉中枢自行产生。精神分裂症症状学有关特征与神经生物学研究的相关发现一致，支持听觉语言功能脑区定位，即优势半球颞叶相关皮质结构病损。

1、幻听的病理学研究

脑尸检研究提示颞叶是产生幻觉的主要神经基础。有研究发现，与正常对照组相比，频繁出现幻听的精神分裂症患者左颞叶体积和前后径减少约20％，且左颞叶体积显著小于右侧，出现颞叶左右侧化逆转。精神分裂症的尸检研究结果显示，精神分裂症患者前额、前扣带回、颞上回，海马、内嗅皮质等脑区细胞结构异常，包括神经元密度降低、细胞排列紊乱、数量减少等。分子生物学研究发现精神分裂症幻听患者左颞上回结构、形态和分子生物学异常，特别是分子生物学异常如颗粒上层D2受体密度下降，颗粒层D2受体密度增加，神经肽Y和胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）缺乏等，提示幻听的产生可能与语言感觉中枢过度激活有关。

2、幻听机制的电生理研究

早期研究发现电刺激正常人的左右颞叶会产生幻觉；刺激前扣带回和杏仁核等脑区时也可能产生幻觉。SZ患者出现幻听时左颞区听觉P300幅度减少，于左颞顶区经颅磁刺激（repetitiv transcranial magnetic stimulation, rTMS）治疗幻听患者，可明显减轻幻觉严重程度，新近的研究靶向右侧颞顶皮质也有类似结果。Lee等证实左右颞顶皮质rTMS治疗显示出PANSS阳性症状和临床整体感观评分明显降低。不同电生理方法研究得到的一致结果是语言感觉区与幻听有关。基于脑磁波扫描记术的精神分裂症自发活动研究显示，精神分裂症患者颞叶区域神经元慢波带（0——6Hz）自发活动较健康对照明显增加，幻听期间，颞叶区域自发活动存在与感觉刺激发生相关的周期性频率增加，当幻听结束时返回到慢波节律，由此推导幻听症状可能是人脑试图克服神经元失活病理的自身修复机制。Naatanen等报道大脑左侧半球存在特异性的语言自动识别系统，该系统形成于生命发生第一年，被认为是语音特异性网络激活的基础。精神分裂症患者左侧半球对语音刺激存在神经振荡延迟，而右侧半球对非语音性刺激有类似反应，左侧半球语言特异性神经网络损害与快速语音识别机制缺陷密切相关。语音识别神经环路功能异常，可能是精神分裂症幻听的病理生理基础。此外，SZ患者可能存在与半球单侧化对立的语音诱发振荡（evoked oscillatory activity, eOA）模式，这一模式可能与快速语音识别机制缺陷有关。Palva等证实在不同脑磁图描记（magnetoencephalography, MEG）模式下20——45Hz eOA可能反映了语音或非语音诱导的左侧半球语言特异性网络激活。目前的研究提示精神分裂症患者幻听症状的加重与语音（100——150ms间期）诱导左侧半球产生的eOA变小有关。SZ患者在听觉和视觉过程中存在异常的诱发振荡活动。在听觉诱发振荡研究中，Kwon等报道精神分裂症患者存在γ带40Hz稳态eOA的减少；Hong等报道精神分裂症患者一级亲属存在γ带40Hz稳态eOA的减少；Spencer等证实完整的视觉刺激可导致精神分裂症患者枕叶区域γ带40Hz eOA的异常，这些γ带的异常eOA与视幻觉相关；Uhlhaas等报道SZ的整体感知缺陷与β带eOA的同步化减少有关。当前的研究指出语音诱导的神经网络震荡活动异常可以解释精神分裂症患者听幻觉的产生，然而，这些结果的确认仍需大样本研究证实。GABA神经元参与调节γ带振荡的早期发生和局部同步化，并直接通过缝隙连接电子偶合同步化γ带振荡，GABA中间神经元的减少和/或异常的缝隙连接可能导致精神分裂症左侧半球语音探测神经环路的选择性损害。

3、幻听的脑结构和功能影像学研究

脑结构影像学研究表明，精神分裂症幻听患者颞平面左右侧化发生逆转（正常时左侧占优势），且与发病年龄呈负相关；并且左前颞上回体积减小程度与幻听的严重程度显著相关；一些研究发现幻听患者双侧颞上回体积减小和左前额体积减小；但也有研究并未发现幻听患者颞上回或颞平面的体积减小或侧化异常。有研究发现幻听患者胼胝体的左右侧化发生改变，而后来的研究未能证实这一结果，仅发现幻听患者胼胝体的体积与全脑灰、白质体积大小密切相关。但也有研究表明，幻听与任何脑区的灰质体积均不相关。Shapleske运用核磁共振容量分析（VBM）技术初步研究发现，幻听患者左侧岛回和颞叶灰质组织减少。至今结构影像学研究并未发现AVH发生和语言感觉区异常之间存在结论性的结果。结构影像关于精神分裂症语言感觉区是否存在异常的结果相互矛盾，而且即使有异常，它与精神分裂症精神症状之间的相关结果也相互矛盾。功能成像技术给我们提供了在体脑功能研究方法，这种方法尤其适合用来研究幻听患者的脑功能。总体研究结果显示，颞叶异常和/或皮层、皮层下神经网络异常可能是幻听的神经基础。fMRI研究显示，精神分裂症患者在幻听状态下，Heschl's回、颞上后回、颞中回、前扣带回、海马、杏仁核等被激活。Lwaire等发现，左颞叶和左前额背外侧活化与幻听的严重程度呈负相关。Bentaleb发现存在持续幻听的患者左听觉中枢和右颞中回活化程度增加。这些研究均提示，幻听可能与皮层和皮层下神经网络调节紊乱相关，如额颞区域活化联系失常等。利用事件相关fMRI在体研究幻听也取得了一些进展，woodruff等研究发现，与正常对照组相比，精神分裂症患者幻听时左颞上回激活减低，而右颞上回增高，左侧优势逆转；但幻听患者感受外来声音刺激时，右颞上回的反应范围和强度减低。进一步研究显示，幻听和外来声音竞争颞叶同一神经区域，特别是右颞上回。Sommel等研究发现，男性精神分裂症患者幻听时大脑半球的正常左右侧化现象减弱，并且减弱程度与幻觉的严重程度呈正相关。功能影像研究幻听结果不一致的原因，主要是由于缺乏科学、客观的幻听神经刺激模型，与研究对象临床异质性高、临床评定幻听的强度和频率主观性强、诊断标准不统一等有一定关系。

（五）幻视

视幻觉是精神疾病和痴呆的一种常见症状，视幻觉产生的病理生理机制仍不清楚，药理学治疗方法混乱且非症状特异性。精神分裂症患者视幻觉的终生发病率估计在24％——72％，比通常认为的要高。DA能和胆碱能递质系统功能紊乱与视幻觉相关。新进的研究显示，皮层ACh耗竭与视幻觉有关，ACh的耗竭水平与视幻觉的严重程度直接相关。Yu和Dayan等提出Ach调节的top-down和bottom-down模式，认为皮质Ach降低将导致top-down信息显著增强，皮质Ach升高将导致bottom-up信息的过度处理，Ach耗竭诱导的皮质视幻觉产生可能归咎于top-domn信号的过度处理，这是在缺乏足够视觉刺激强度情况下过度自信知觉的结果。此外，DA神经参与调节Ach递质系统功能，精神分裂症的DA理论与这一调节模式有关。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）治疗主要关注于认知功能领域，对幻觉和妄想的治疗研究较少。

三、阴性症状

阴性症状标志精神分裂症的病理结局，表明人类智能活动赖以发生的结构基础可能因广泛的神经退行变性而不复存在，相关皮质结构畏缩趋于显著，人类高级智能活动进行性丧失。精神分裂症的特异性症状可能部分依赖丘脑-皮层系统的改变，根据llinas的理论，皮质区域侧抑制的丢失导致临近区域过度活化与阳性症状有关，而该区域低频振荡功能的缺失则与阴性症状相关。杏仁核功能减退随精神分裂症疾病进展越来越严重，导致精神分裂症患者不能对环境和社会刺激产生基本的情感反应，进而导致阴性症状的恶化。前扣带回切开术为大脑神经网络异常导致精神分裂症患者阴性症状产生提供了研究线索。扣带回切开术患者个性敏感并有行为改变，注意力无法集中，情绪易低落消极、放任、直率，退缩行为明显，这些表征与dACC的广泛性活动低下及相关皮层下结构功能减退有关。扣带回切开术通常损害dACC区，dACC及相关的皮层下区域与选择和动机有关，这一损伤可引起个体异常行为产生和维持。fMRI研究显示SZ患者ACC区的N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate , NAA）水平降低与情感淡漠的严重程度相关，提示相应脑区神经元丢失及功能失调与精神分裂症的阴性症状有关。功能成像研究显示，精神分裂症高风险个体的ACC体积变薄与阴性症状发生高度相关，精神分裂症阴性症状患者ACC、纹状体、丘脑区域的血流和代谢下降，ACC区D1结合减少，但也有不同报道。

四、认知功能障碍

认知功能障碍是精神分裂症的“核心症状”之一，主要包括：注意力、记忆和执行功能障碍。认知功能损害影响精神分裂症患者的预后和康复，认知功能改善可大大提高患者的远期社会与职业功能，以及生活质量，是精神分裂症治疗效果评估的重要指标。

精神分裂症无论在发病期还是缓解期，其觉醒程度均下降，而被动注意基本保持。工作记忆损伤被看作是分裂症的特征性标志，最近一些研究甚至认为工作记忆损伤可能是分裂症的内在表型标志。Henry等研究发现工作记忆障碍主要与额叶，特别是左侧额叶腹外侧区及双侧额叶背外侧区有关，不同类型的工作记忆与不同脑区相联系。Howard等人研究显示首发精神分裂症患者的视觉空间工作记忆损伤与阴性症状、阳性思维障碍存在相关性。Daniel等发现精神分裂症早期患者完整的听觉注意执行功能发育不良，执行功能可能参与调控精神分裂症患者心理社会功能与主观经验之间的联系。精神分裂症患者自知力或自我觉察能力降低是执行功能障碍的重要表现，可能是患者工作和生活能力受损的一个重要因素。威斯康星卡片分类测验（WCST）测验显示精神分裂症患者工作记忆障碍导致患者WCST测验评分降低，精神分裂症患者语言障碍主要导致解决问题和抽象推理功能缺陷，因而患者常出现思维联想障碍。

1、认知功能障碍的病理学和生物学基础

精神分裂症患者脑结构研究表明，认知功能障碍的病理学基础是前额叶-纹状体-丘脑-颞叶（ 称为额-颞叶系统）之间的连接功能紊乱。其中海马功能障碍起着重要作用，因为精神分裂症有明显的学习（ 前额叶-海马功能）和记忆（ 颞叶-海马功能）功能缺陷。多种神经递质系统如多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺能（NE）、乙酰胆碱（Ach）、谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）能神经元均参与精神分裂症认知功能障碍的发病进程，作用于这些递质系统的药物治疗可达到改善认知症状的目的。

（1）DA系统：

精神分裂症的DA假说认为，精神分裂症患者存在中脑-边缘通路DA功能过度激活及中脑-皮质通路DA功能活化不足，边缘系统DA浓度增加诱导阳性症状，前额叶DA功能低下诱导阴性症状和认知损害症状。Kahn等提出皮层DA功能下降的程度与精神分裂症的认知损害有关，DA功能低下或服用DA受体拮抗剂会影响运动和记忆功能。Okubo等研究发现PFC区D1受体数量与WCST及简明精神症状评定量表（BPRS）的阴性症状评分存在相关性，并发现精神分裂症患者前额叶D1受体的数量减少，提示PFC区D1受体数量减少及DA递质生成减少是精神分裂症患者执行功能受损的基础。非典型抗精神病药物对认知功能的改善作用，也说明DA与认知功能损害有关。非典型抗精神病药物拮抗5-HT2A受体，可激活脑干腹外侧背盖区（ventral tegmental area, VTA）投射到PFC、腹隔核及黑质的DA能神经元，DA能神经元5-HT2A受体激活可抑制这些脑区的DA功能，非典型抗精神病药（如利培酮）能选择性地增加VTA区DA神经元的兴奋性，进而增加PFC区DA的生成。

（2）5-HT系统：

由于5-HT对哺乳类动物和人脑发育过程中的突触发生有重要作用，Whitakrazmitia等认为这一关键期5-HT数量减少可导致突触数目减少，进而导致认知功能损害。研究结果表明，神经发育的关键阶段，5-HT缺失可导致永久性的行为和脑影像学异常。5-HT受体与认知功能存在密切联系， 5-HT受体亚型的功能各异，对认知功能的作用也不相同，5-HT1A及5- HT2A/2C激动剂可增强学习功能，5-HT1B激动剂可损害学习及记忆功能。5-HIAA为5-HT的主要代谢产物。以阴性症状为主的精神分裂症患者中，部分短时记忆的改善与5-HIAA变化显著相关，测验图片再认及联想改善与5-HIAA的增高显著相关；但总的记忆商数与5-HIAA无显著相关，执行功能改善与脑脊液中5-HIAA变化也无明显相关。

（3）NE 系统：

中枢NE递质系统有两种不同的投射纤维。起于脑干VTA的NE纤维主要与性及进食行为有关，而源于蓝斑核（nucleus ceruleus, LC）的NE纤维投射到PFC与与学习、注意和警觉等认知功能有关。Carli等报道，损害动物的NE递质系统可引起精神分裂症样认知功能损害，包括持续注意及注意转换功能障碍。此外，大鼠LC损伤，可出现学习能力受损，这与皮质NE水平下降有关。Kemali等研究发现，突触前的α2受体激活，可导致NE活性下降，突触后α2受体激活，导致NE活性增加，因此，中枢神经系统PFC区突触前α2受体抑制功能失调，可致精神分裂症复发时PFC区NE活性增强，与精神分裂症阳性症状有关；而PFC区突触后α2受体的功能失调，与精神分裂症认知功能障碍有关，这可能是NE递质系统功能紊乱介导精神分裂症不同症状特征的基础。

（4）Ach 系统：

临床研究表明，精神分裂症患者认知障碍的程度与皮质胆碱乙酰转移酶活性负相关。胆碱能受体激动剂及胆碱酯酶抑制剂治疗精神分裂症患者可明显改善认知功能损害，提示精神分裂症患者Ach递质系统功能低下与认知损害有关。在胆碱能受体中，毒蕈碱样乙酰胆碱受体（ mAchR）与烟碱样乙酰胆碱受体（nAchR）来自于不同的遗传基因，所形成的受体蛋白分属于两类不同的受体家族。研究显示毒蕈碱能受体拮抗药对学习及记忆有损害作用。mAchR中的M1和M4受体与认知功能改善关系密切，精神分裂症患者使用M1和M4受体激动剂Xanomeling治疗可改善记忆缺陷。Levin等发现nAchR也涉及认知功能，包括注意、学习和记忆力等。 nAchR多分布于认知功能相关区域，如海马、额叶皮层和中脑DA能神经元。对啮齿类动物和非人灵长类动物的研究发现，nAchR激动剂能改善各种记忆功能，而nAchR拮抗剂如美加明损害执行功能，在人类也有类似发现。研究发现，烟碱对阿尔茨海默病、巴金森氏病、精神分裂症患者的注意障碍有潜在治疗作用。

（5）Glu系统：

来自纹状体的谷氨酸（Glutamic Acid, Glu）能神经纤维可抑制丘脑向大脑皮层发出感觉冲动。当Glu系统功能低下时，来自丘脑的感觉冲动增多，大脑皮层单胺类递质活动增强，引起精神分裂症状和认知功能障碍。SZ患者尸检研究证实PFC区存在N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate , NMDA）受体表达异常和去磷酸化，这些改变与精神分裂症阴性症状和认知功能缺陷密切相关。NMDA受体功能下调可诱导皮层兴奋性毒性反应导致神经损伤，这种损伤可能引起进一步的神经损害和永久性抑制功能缺陷。NMDA损伤机制可能是精神分裂症学习和记忆缺陷的基础（Harrison and Weinberger, 2005）。遗传学和药理学以及尸检研究证实，精神分裂症患者PFC和颞叶NMDA受体功能下调并伴γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid , GABA）神经元亚群机能减退。NMDA受体阻断剂诱导的锥体神经元脱抑制，可引起锥体神经元过度活化，脑代谢活动增加。功能磁共振研究也证实，精神分裂症患者部分脑区代谢活动增强，且增加幅度与病理损伤和认知功能损害严重程度相关（Heckers et al., 1998; Malaspina et al., 2004）。NMDA受体功能下调致认知功能损害的机制尚为完全阐明，目前认为NMDA受体功能下调介导的认知功能损害信号转导通路可能涉及以下3条路径（Lewis and Gonzalez-Burgos, 2006）：①NMDA受体功能缺陷 → 小清蛋白（parvalbumin , PV）阳性树枝状GABA能神经元谷氨酸脱羧酶67（glutamate decarboxylase 67, GAD67）表达下调 → 锥体神经元轴突起始段GABAAα2受体介导的信号转导下调 → GABA能神经元调节的锥体神经元γ频段的振荡活动减少 →工作记忆缺陷； ② NMDA受体功能缺陷 → 投射到DLPFC的DA能神经元兴奋性驱动作用下降 → DA1受体DA传入减少 → PV阳性的树枝状GABA能神经元GAD67表达下调 → 以下同 ①； ③ NMDA受体功能缺陷 → 投射到DLPFC的DA能神经元兴奋性驱动作用下降 → DA1受体DA传入减少 →神经元持续触发减少 → GABA能神经元调节的锥体神经元γ频段的振荡活动减少 →工作记忆缺陷。

（6）GABA系统：

精神分裂症患者可同时存在中脑-边缘DA通路功能亢进和中脑-皮层DA通路功能减退，而中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA可调节上述通路DA系统功能，GABA递质系统功能失调可导致或加重精神分裂症的DA功能失调。GABA神经元广泛表达NMDA受体，通过NMDA活化可对锥体神经元产生明显的抑制作用，其介导的抑制性输入可协调锥体神经元的同步化活动。20——80Hz频率刺激下诱导锥体神经元产生的同步发放活动称为γ振荡，γ振荡编码的神经信号传递是脑结构之间建立有效联络的基础，γ振荡活动异常将导致认知功能损害。一般情况下，DLPFC区γ振荡活动随工作记忆负荷的增加成比例增强。GABA神经元抑制功能下降可导致DLPFC区锥体神经元的同步化发放功能受损，引起γ振荡活动减少，造成工作记忆功能损害。因此，GABA抑制对锥体神经元兴奋性和皮层网络振荡的调控是正常认知过程产生的关键。药理学诱导GABA抑制缺陷可导致猴子PFC区锥体神经元的空间协调活动紊乱，工作记忆缺陷。目前认为非人灵长类和人类的工作记忆依赖于DLPFC区锥体神经元的同步发放活动，而工作记忆期间DLPFC区锥体神经元发放和同步化活动主要受PV阳性GABA神经元调节。对猴子工作记忆任务期间DLPFC区的功能活动研究显示，工作记忆任务的延迟期猴子DLPFC区快速发放GABA神经元活化明显增加，并参与调节任务相关锥体神经元的发放和同步化活动，因此推测PV阳性GABA神经元功能缺陷可能是导致精神分裂症工作记忆损害的主要原因。这些结果表明精神分裂症患者DLPFC区GABA介导的抑制缺陷可能是精神分裂症患者认知功能损害的主要病理机制。

精神分裂症患者存在DLPFC区γ振荡活动减少，且减少的幅度与阴性症状和认知功能损害的严重程度相关。NMDA受体通道开放可增加快速发放GABA神经元的兴奋性，而快速发放GABA神经元可通过相应的负反馈抑制环路增强锥体细胞群的γ振荡，阻断NMDA受体将导致快速发放GABA神经元的兴奋性降低，所支配的锥体细胞群兴奋性脱抑制，神经发放同步化紊乱，γ振荡活动减少，这一现象已为大鼠内嗅皮质γ振荡诱导实验所证实。最近有研究报道， GluR1和GluR4基因敲除鼠皮层PV阳性GABA神经元的兴奋性明显下降，对锥体神经元的负反馈抑制作用也随之减弱，进而导致皮层γ振荡活动减少。海马神经元环路γ振荡紊乱可导致相关的学习记忆功能受损。GluR1和GluR4基因敲除鼠海马神经环路γ振荡活动减少也导致了相关的学习记忆功能损害。总之，急性或慢性生物化学机制诱导的NMDA受体功能缺陷可通过GABA调控机制减少γ振荡的产生，因此，GABA神经传递在工作记忆任务执行过程中可能起到中枢调控的作用。

2、认知功能障碍的脑影像学研究

精神分裂症fMRI研究显示，精神分裂症患者存在额叶、前扣带皮质、颞叶和枕叶等脑区的功能减低，以及丘脑-皮质联结异常，这些异常直接或间接导致了精神分裂症患者注意、记忆等认知功能缺陷，是精神分裂症患者注意、记忆等认知障碍的生物学基础。Ragland等运用事件相关fMRI研究发现，精神分裂症患者词汇编码时双侧前额叶激活缺陷，海马回激活升高；词汇再认时，患者左侧前额叶背外侧激活降低，左侧前额叶下部激活保持。Chemerinski运用PET研究发现，精神分裂症患者执行语言流利度测试时大脑皮层（尤其是左额叶语言区）、小脑和丘脑脑血流下降。Holcomb等的运动认知测试研究显示，精神分裂症患者较正常对照右额叶功能活动明显增强。Kiehl等的fMRI研究发现，精神分裂症患者注意、记忆和目标搜寻能力损害与额叶后部、丘脑、颞叶上回、扣带回和顶叶有关；通过6周的新型抗精神病药治疗后，患者相关脑区的功能出现改善，尤其以双侧杏仁核、海马、前额叶后背部、缘上回及后扣带回最为明显。影像学研究还发现分裂症患者额叶区灰质减少，额叶功能减退，静息状态下额叶CRF减少，认知相关刺激不能增加额叶rCRF，且与症状的严重程度无关，而与认知功能的损害相关，提示精神分裂症认知功能缺陷可能是与发育障碍所致的结构异常有关。

3、认知功能障碍与阴阳性症状之间的关系

目前认为精神分裂症的认知功能障碍是独立于阳性症状、阴性症状以外的一组原发症状。有关精神分裂症患者认知功能损害与阴阳性症状之间的关系，研究结果不尽一致。大部分研究支持认知障碍与阴性症状相关，阴性症状优势的患者认知功能损害比阳性症状优势患者更为明显，且阴性症状和认知功能损害的治疗效果同样不理想，这些都显示阴性症状和认知功能损害二者可能有相似的脑损害基础，但这一结论有待于进一步的研究。Addington通过两年随访，发现患者认知功能损害均与阴性症状有关而与阳性症状无关，且随着阴性症状的改善患者部分认知功能也会随之改善。周云飞等研究发现分裂症患者的记忆损害与阴性症状、阳性症状显著相关；注意、执行功能损害与阴性症状显著相关；大部分患者认知功能损害不随治疗后阴性症状改善而改善。对精神分裂症首发患者认知功能损害的研究显示，原发性认知功能损害与阳性症状和阴性症状均有相关性，与阴性症状和社会功能缺陷的相关性更高。牛雅娟等对首发精神分裂症患者的随访研究显示，维持治疗期，精神分裂症患者的认知功能损害随疾病的演变可能失去其独立性，并与阳性症状、阴性症状显著相关。Spohr等研究发现，精神分裂症患者随药物治疗症状逐渐改善直至正常化后，思维、注意和信息加工能力仍然明显障碍。Coldherg等用经典抗精神病药和氯氮平治疗精神分裂症患者，发现认知缺陷并不随精神症状的改善而改善。

小结

精神分裂症不仅是一种遗传学意义上的静态疾病，而且是一种多系统功能失调的动态疾病过程，其病理学级联反应涉及多个神经递质系统如DA、Glu、5-HT和GABA等神经递质系统，以及多种信号载体如受体、激酶、蛋白质和激素等，上述信号载体在精神分裂症各递质系统的级联反应中交互作用，形成精神分裂症复杂的病理生理和症状学机制。日前对精神分裂症症状学发生机制的研究仍无明确结论，与精神分裂症病因学之间的关系也尚待进一步研究。神经生化和脑影像学研究己取得了长足进展，神经递质在精神分裂症症状学机制中有重要作用，影响这些神经递质系统功能是药物改善精神分裂症样症状的神经生物学基础，新型非典型抗精神病药物的使用将有助于改善精神分裂症患者的精神症状。