胃肠道间质瘤治疗现状

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。间质瘤作为一个较新的概念，应该涵盖了以前所谓的“胃肠道平滑肌瘤”或“胃肠道平滑肌肉瘤”。但作为间叶组织发生的肿瘤，胃肠道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不过在目前的临床病理诊断中，这类肿瘤只占胃肠道间叶源性肿瘤的少部分。因此，目前我们必须将消化道间叶源性肿瘤由以平滑肌肿瘤为主的观念转变到以胃肠道间质瘤为主的观念。

（一） 研究历史及命名

胃肠道间叶源性肿瘤在胃肠道肿瘤中只占少数，但却种类繁多，形态复杂。过去由于病理学技术的限制，胃肠道许多混有平滑肌纤维或神经束的梭形细胞肿瘤，常被诊断为平滑肌源性肿瘤或神经源性肿瘤。现在的研究认为其中大多数为c-kit阳性或CD34阳性类似Cajal间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）的间叶性肿瘤，即目前的定义的胃肠道间质瘤，而平滑肌源性或神经源性肿瘤只占极少数。

1960年，Matin等首先报道了6例胃壁的胞浆丰富的圆形或多角形细胞肿瘤 ，命名为胃上皮样平滑肌瘤；1962年，Stout报道了69例胃的间叶性肿瘤，称之为“奇异型平滑肌瘤”或“平滑肌母细胞瘤”；1969年，在WHO的肿瘤分类中称之为上皮样平滑肌母细胞瘤，虽因电镜下也未找到平滑肌的证据有所怀疑，但未予足够重视。1983年，Mazur、Clark发现大多数胃肠道间质瘤缺乏平滑肌细胞的特征，提出胃肠道间质瘤概念，将GIST定义为包括生物学行为与起源不明的全部胃肠道梭形细胞肿瘤。自此，胃肠道间质瘤（GIST）概念渐为多数人认识和接受。1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。ICC为胃肠起搏细胞，因此，有人又将其称之为胃肠道起搏细胞肿瘤（Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumor，GIPACT）。但GIST可发生于胃肠道外，如大网膜、肠系膜等，且GIST瘤细胞无ICC功能，因此目前认为GIST可能不是起源于ICC，而是起源于与ICC同源的前体细胞（间叶干细胞），这也可解释部分瘤细胞中有灶性肌源性标记表达。因此，目前大多数作者不赞同用GIPACT命名来取代GIST命名。现阶段用GIST命名比较恰当。

（二）病理学特点

1、大体形态

肿瘤大小不一，自0.2cm～44cm不等，起源于胃肠道壁固有肌层，可向腔内、腔外或同时向腔内、腔外生长。向腔内生长可形成溃疡，因此根据肿瘤主体位置可分为腔内型、壁内型、哑铃型、腔外型和腹内胃肠道外型。大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变。肿瘤数目可为多个。

2、 组织学特点

GISTs主要是由梭形细胞和上皮样细胞构成，两种细胞可同时出现于不同的肿瘤中，但形态学变化范围大。依据两种细胞的多少可分为梭形细胞型、上皮样细胞型以及梭形和上皮细胞混合型。肿瘤细胞的排列也呈多样化，以束状和片状排列居多。胃与小肠的形态学变化大，直肠的形态学变化小，大部分为梭形细胞型，交叉束状排列多。肿瘤细胞分化不等，可出现核端空泡细胞和印戒样细胞。

3、 免疫组化特点

GISTs免疫组化研究表明CD117（c-kit）和CD34为其重要标志物。80～100％的GISTs CD117呈弥漫性表达，而平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。60～80％的GISTs肿瘤细胞中，CD34呈弥漫阳性表达，并且良性的GISTs的CD34表达较高。CD34表达特异性强，在区别GIST s与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值。CD34阳性表达时，往往CD117也呈阳性表达。CD117、CD34的表达与肿瘤位置、生物学行为细胞分化及预后无明显关系。此外，GISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如2－SMA、desim、S－100等。但阳性率低，且多为局灶阳性。

（三）临床表现

GISTs是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1～3％，估计年发病率约为1～2/10000，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。大部分GISTs发生于胃（50～70％）和小肠（20～30％），结直肠约占10～20％，食道占0～6％，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。

GISTs的症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。而在食管，吞咽困难症状往往也常见。部分病人因肠穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。

GISTs病人第一次就诊时约有11～47％已有转移。转移主要在肝和腹腔，淋巴结和腹外转移即使在较为晚期的病人也较为罕见。转移瘤甚至可发生在原发瘤切除后30年。小肠GISTs恶性程度和淋巴结转移率最高，而食道GISTs恶性程度低。因此，严格来说，GISTs无良性可言，或至少为一类包括潜在恶性在内的恶性肿瘤。

CT、超声内镜、消化道造影可协助GISTs大小、局部浸润、转移、位置等的判断。

（四）诊断与鉴别诊断

根据病人消化道出血或不时的临床表现，结合内镜检查如胃镜、肠镜检查的非粘膜发生肿瘤结果，CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤，可作出初步的诊断。消化道造影可帮助诊断肿瘤在胃肠道的确切位置及大致范围。但临床诊断不足以确诊GISTs。GISTs的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果。典型的GISTs免疫组化表型为CD117和CD34阳性。近30％病例中SMA阳性，少部分病例S－100和Desmin肌间蛋白阳性。但少数病例（5％）CD117阴性，且存在一些CD117阳性的非GISTs肿瘤。因此，GISTs的免疫组化诊断也并非绝对的，尚需结合临床和一般病理结果，有时需通过免疫组化排除其它肿瘤。

GISTs常需与下列肿瘤鉴别，这些胃肠道肿瘤常有与GISTs类似的临床表现。

1、胃肠道平滑肌瘤/肉瘤 GISTs大多CD117和CD34弥漫性阳性表达，SMA不表达或为局灶性表达，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34阴性表达，SMA弥漫性阳性表达。

2、胃肠道神经鞘瘤 GISTs中只有少部分病例中有S－100表达，而胃肠道神经鞘瘤S－100弥漫性阳性表达，CD117和CD34阴性表达。

3、胃肠道自主神经瘤 CD117、CD34、S-100、 SMA和Desmin均阴性表达，电镜下可见神经分泌颗粒。

对GISTs的恶性程度判断除了临床上的局部浸润、转移、复发等因素外，肿瘤部位也是一考虑因素，一般说胃、食道及直肠的GISTs恶性程度较低，而小肠和结肠恶性程度较高。肿瘤的大小及核分裂数也是判断GISTs恶性程度的标准之一。（见下表）

表 GISTs恶性程度判断

恶性程度 肿瘤大小（最大径，cm） 核分裂数/50HPF

低度△

胃 ≤5 ≤5

小肠 ≤2 ≤2

中度△

胃 5～10 ≤5

小肠 2～5 ≤5

高度△△

胃 10 5

小肠 5 5

注：△ 肿瘤大小及核分裂数两项均需符合

△△ 肿瘤大小及核分裂数有一项符合即可

（五）治疗

传统的GISTs治疗以手术治疗为主，虽最近在GISTs病理及基础研究取得很大进展，新的化疗药物研究也取得了一定的进展，但手术治疗仍是目前取得临床治愈的最佳治疗方法。

1、 手术治疗及原则

由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GISTs往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。

GISTs一般不宜肿瘤摘除，胃的GISTs直径 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3 cm；3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5 cm ；直径5 cm的应按胃癌D2 清扫范围手术。小肠GISTs 因报道的淋巴结转移率达7～14％，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10 cm。对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径35cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。

2、 化疗

传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素＋顺铂（AD方案），临床缓解率10％，疗效不佳。

3.靶向治疗

伊马替尼：伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于高危GISTs的报道。应用方法为400～800mg/天，连续12～24个月。据Ⅱ期临床研究PR达63％，SD达20％；Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70％。伊马替尼用于GISTs新辅助化疗，也有小样本成功的报道。

舒尼替尼 (Sutent )：2005年ASCO年会上报告了一项新的研究结果，证实在伊马替尼(格列卫)治疗后无效的胃肠道间质瘤(GIST)患者中，新的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼能明显延长患者的生存期。尽管胃肠道间质瘤相对罕见，但这项研究为其他实体瘤伊马替尼耐药患者的治疗提供了新的研究药物。

伊马替尼虽能抑制多条酪氨酸激酶受体通路，但其治疗后诱发的激酶受体突变常常导致耐药的发生。舒尼替尼能抑制血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α)等多条酪氨酸激酶通路。在早期研究中显示出较好的活性，Dr. Demetri和他的同事们研究了其在伊马替尼治疗已无效的GIST患者中的效果。他们开展了一个双盲、III期随机对照临床研究，比较舒尼替尼和安慰剂在伊马替尼治疗后病情进展或者难以耐受其严重不良反应的患者中的治疗效果，共入选312名患者，治疗组208名，对照组104名。治疗方案为50mg/d口服四周停两周，六周为一疗程。若发现患者疾病进展，即刻解盲；若为安慰剂组患者，则接受治疗组方案治疗。中期研究结果发现，对照组肿瘤进展时间平均1.5个月，治疗组6.3个月，具有显著统计学差异。研究者利用CT和PET检查来评价患者对治疗的反应。CT显示原发病灶大小没有明显变化，但PET扫描发现转移灶明显缩小。

目前，美国FDA已经批准舒尼替尼用于已经恶化或者对Gleevec耐药的胃肠道间质瘤。舒尼替尼常见副作用包括：腹泻、皮肤变色、口腔发炎、虚弱和味觉改变。

索拉非尼：荷兰Leiden大学医学中心的Gelderblom在2009年ASCO胃肠道肿瘤研讨会上公布了伊马替尼、舒尼替尼、厄洛替尼治疗失败后应用索拉非尼四线治疗胃肠道间质瘤（GIST）的研究报告。研究表明，索拉非尼在经过多线治疗的患者中仍显示了显著的临床疗效。

（六）预后

GISTs总的5年生存率为35％，肿瘤完全切除5年生存率50~65％，不能切除者生存期12个月。肿瘤位置、大小、核分裂数和年龄均与预后有关。食道gists预后最佳，而小肠gists预后最差。 p=