类风湿关节炎药物作用机理

DMARD是一类具有控制病情作用但来源不同的治疗风湿病药物的总称，部分属免疫抑制剂。主要药物有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酸、沙利度胺等。

甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制嘌呤和嘧啶的代谢，具有减少抗原依赖T淋巴细胞增殖，增加细胞外腺苷释放，促进腺苷介导的抑制炎性反应的作用。甲氨蝶呤小剂量应用对预防远期并发症、维持疾病的稳定状态具有重要作用。甲氨蝶呤具有起效相对快、有效抑制骨关节破坏、严重不良反应少、服用方便和价格低廉等特点。甲氨蝶呤治疗RA疗效显著，可最大限度地抑制滑膜炎症，防止关节损伤，少部分患者可达到临床缓解，有明显的关节保护作用。甲氨蝶呤的主要不良反应为胃肠道反应、肝功能异常及肺间质改变、骨髓抑制等，用叶酸可以减少其不良反应发生。

柳氮磺吡啶作用机制是抑制前列腺素合成，并能减少血液循环中活化的淋巴细胞，使IgM型类风湿因子滴度明显下降。其不良反应有胃肠道反应、肝功异常和皮疹，偶有骨髓抑制，磺胺类过敏者禁用。

羟氯喹主要是抑制抗原提呈细胞的提呈功能并阻止炎症细胞因子白细胞介素-21的释放，羟氯喹服用后3-4个月疗效达到高峰，如连续使用半年仍无效时，应更换。羟氯喹可引起视网膜变性，故服药过程中，每半年检查一次眼底。此外，窦房结功能不全、心动过缓及传导阻滞等患者禁用。

来氟米特可影响核糖核酸及脱氧核糖核酸的合成，还可抑制T淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制了免疫反应。不良反应主要有胃肠道反应，如腹泻等，还可有脱发、皮疹等，也可出现肝酶增高和白细胞减少、高血压等。

硫唑嘌呤通过抑制肌苷酸的合成从而干扰腺嘌呤、鸟嘌呤、核糖核苷酸合成，抑制核糖核酸和脱氧核糖核酸合成。主要作用于T淋巴细胞，并抑制单核细胞产生及其功能，抑制迟发型超敏反应和免疫球蛋白G（IgG）的合成，较大剂量还能抑制免疫球蛋白M（IgM）的合成，使补体量升高，减少类风湿因子的生成，也有抗炎作用，从而缓解类风湿关节炎关节肿胀和疼痛，对防止发生骨侵蚀或促进骨侵蚀愈合有治疗作用。常用于有全身表现，或并发结缔组织病的类风湿关节炎病人。硫唑嘌呤应用中常见副作用有恶心、呕吐，偶可发生胰腺炎和胆汁淤滞性肝炎，一般都在服药数周内发生。偶见骨髓抑制，出现白细胞减少、血小板减少、贫血等，尤其是粒细胞缺乏，一般与剂量相关。

环磷酰胺使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显，明显抑制了淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化，抑制对新抗原的抗体反应，降低免疫球蛋白水平。环磷酰胺可以改善类风湿关节炎的病情，防止骨侵蚀，对治疗类风湿血管炎有一定疗效。环磷酰胺副作用较大，常见的有恶心、呕吐、腹泻，一般较轻，用药3-4周后可引起脱发，可抑制骨髓，出现白细胞下降，尤其是粒细胞，血小板也可下降。由于环磷酰胺的活性代谢产物主要经由尿液排出，对膀胱粘膜有刺激作用，从而导致出血性膀胱炎，另外可有黄疽、凝血酶原减低、溃疡性结肠炎、肾小管坏死；；还能引起月经不调、闭经、精子减少。此外，环磷酰胺偶可诱发膀胱癌，由于远期致癌问题，较少用于类风湿关节炎的治疗，可作为联合用药选择之一。

吗替麦考酚酸酯（MMF）其机制是选择性抑制与排斥反应有关的T、B淋巴细胞。临床观察服用MMF 3个月以后，患者关节受累数目减少，关节功能改善，且外周血的类风湿因子消失，免疫球蛋白及淋巴细胞总数都有不同程度降低。不良反应主要集中在免疫抑制合并感染。环孢素用于重症类风湿关节炎，无骨髓抑制作用，主要不良反应为血肌酐和血压上升等。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNF-α等多种炎症因子的表达，延缓类风湿关节炎的发展。