肺结核耐药主要是由于患者自身的体质比较差，也见于多次不规范、不合理的使用抗结核药物治疗，或者由于患者因为不能耐受药物的副作用，擅自停止服用药物，形成不规律的抗结核治疗。以上这些因素引起一种或者多种抗结核药物对感染的结核分枝杆菌没有任何敏感性，不能杀灭感染的结核分枝杆菌，这也是肺结核比较难治的常见原因之一。在临床上可以取呼吸道的分泌物做抗结核药物的敏感试验，选择高度敏感的抗结核药物联合、规范、适量、全程进行再次治疗。
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