食管胃结合部腺癌外科治疗现状与争议是什么

食管胃交界（esophagogastric junction，EGJ）是指食管远端和胃近端贲门交界处一段非常短的解剖学区域。迄今为止，在如何定义这一区域的问题上，东西方学者仍然存在一定的争议。日本学者认为EGJ 是食管下端纵行栅栏状样血管末梢，而欧美学者则认为是胃黏膜皱襞的近侧缘。食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）就是指横跨EGJ 区域的腺癌性病变。

近30 年来，全球范围内胃癌的发病率有所下降，但是AEG 的发病率却呈上升趋势。在美国，国家癌症研究所主持的“监测、流行病学和最终结果”项目发布的数据显示，1974-1994 年间，男性白种人中食管腺癌的发病率在20 年内增加240％，而贲门部腺癌的发病率增加50％。该项目最新的统计则显示AEG 的发病率在近35 年增长近2.5 倍，发病率稳定在2/10 万左右。而作为胃癌高发的东亚地区，日本癌症监测研究组统计结果显示，AEG 在所有胃腺癌中所占比例从1960 年初的2.3％ 增加到2000 年的10％。韩国首尔峨山医学中心报告则显示，1992-2006 年间AEG 在上消化道肿瘤中所占比例未见明显变化。在我国，四川大学华西医院单中心的统计显示，20 年来AEG 在所有胃腺癌中所占比例从20 世纪90 年代初的22.3％增加到目前35.7％。随着发病率的提高，越来越多的学者开始关注这一特殊解剖部位的恶性肿瘤。

临床上，AEG 的分型方法主要有两种：Nishi 分型和Siewert 分型。前者是由日本学者Mitsumasa Nishi 早在1973年提出，也被称为日本分型，主要根据肿瘤中心与EGJ 的关系来分型，共5 型，包括E、EG、E=G、GE、G。该分型的主要缺点在于将该区域内所有病理学类型的恶性肿瘤进行统一分型，未区分腺癌与鳞癌，且范围仅限于EGJ 上下2 cm 以内。因此，除了在日本国内使用之外，在国际上影响力较小。而后者则是由德国学者Joerg Ruediger Siewert在1987 年提出，主要包括肿瘤中心位于EGJ 上下5cm 范围内的腺癌，共分为3 型。该分型目前在国际上被广泛采用，也被学术界所接受。由于三种类型AEG 的发病率在东方和西方国家有所不同，外科手术团队也有所差异。在西方，三种AEG 的发病率基本相同，手术往往由上消化道外科或胸外科医师实施；而在东亚地区，由于AEG 绝大多数都为Siewert Ⅱ、Ⅲ型，因此，手术往往由腹部外科或胃肠外科医师来实施。

目前AEG 外科治疗的争议点主要集中在以下几点：包括淋巴结清扫范围以及是否有联合脾切除的必要；手术入路与方式的选择；食管和胃的切除范围；微创技术的应用。本文结合文献对目前AEG 外科治疗的争议做一阐述。

1、淋巴结转移特点和清扫范围

针对AEG 手术中淋巴结清扫范围，应该根据不同分型AEG 的淋巴结转移特点来实施区域淋巴结清扫成为大多数学者的共识。因此，东西方学者作了大量回顾性研究来分析AEG 的淋巴结转移特点。结果显示：（1）腹腔淋巴结转移发生率Siewert Ⅲ型Siewert Ⅱ型Siewert Ⅰ型。Siewert Ⅲ型腹腔内淋巴结转移发生率最高，Siewert Ⅱ型腹腔淋巴结转移则主要集中在贲门周围、胃大小弯侧、胃左血管至腹腔干周围、脾动脉周围。最新一项纳入17 项回顾性研究的系统评价也显示，Siewert Ⅱ型AEG No.1、2、3 淋巴结的转移率13.7％~72.7％，No.7、9、11 淋巴结转移发生率在0~45.5％，较腹腔内其他各组淋巴结的转移率均有明显升高，而Siewert Ⅰ型则以贲门周围、胃小弯和胃左动脉周围淋巴结转移为主；（2）纵隔淋巴结转移发生率，Siewert Ⅰ型Siewert Ⅱ型Siewert Ⅲ型。Siewert 等报道1602 例AEG 中Siewert Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型纵隔淋巴结转移发生率分别为65％、12％和6％。另一项来自意大利的多中心回顾性分析也显示，进展期AEG（pT2-4）中Siewert Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型纵隔淋巴结的转移率分别为46.2％、29.5％和9.3％。而影响纵隔淋巴结转移的主要因素为肿瘤侵犯食管的长度，肿瘤累及食管范围越长纵隔淋巴结转移发生率越高。Kurokawa 等分析315 例进展期Siewert Ⅱ型AEG 后发现，肿瘤侵犯食管3 cm，上纵隔和中纵隔的淋巴结转移发生率明显升高，而2 cm 则伴有较高的下纵隔淋巴结转移，多因素分析显示肿瘤近端至EGJ 的距离是纵隔淋巴结转移惟一的影响因素；（3）不同分型AEG 上、中和下纵隔淋巴结的转移率在不同研究中存在较大差异，尤其是Siewert Ⅱ型AEG。文献报道Siewert Ⅱ型AEG 中纵隔淋巴结转移发生率仅为1％，但也有研究发现Siewert Ⅱ型AEG上、中纵隔淋巴结转移发生率可达到16.7％和33.3％；（4）Siewert Ⅱ和Ⅲ型伴有较高的腹主动脉旁淋巴结转移发生率。Yamashita 等分析了225 例Siewert Ⅱ型AEG 发现No.16a2 和No.16b1 淋巴结转移发生率分别为11.0％ 和18.4％ ，仅次于No.1~3 和No.7 淋巴结，5 年存活率仅为12.5％和0。另一项来自日本的回顾性研究也发现，SiewertⅡ和Ⅲ型No.16 淋巴结转移发生率可达到12.2％ 和20.7％。

基于上述特点，AEG 淋巴结清扫应该遵循如下原则：（1）Siewert Ⅰ型可参照中下段食管癌的淋巴结清扫，包括纵隔和腹腔淋巴结，腹部的清扫范围则应该包括贲门周围、胃小弯和胃左动脉周围的淋巴结；（2）Siewert Ⅱ和Ⅲ型应严格按照胃癌根治术淋巴结清扫原则行腹部淋巴结清扫，同时清扫食管裂孔周围淋巴结，并根据肿瘤侵犯食道的程度决定是否行中、下纵隔的淋巴结清扫。2014 年第4版《日本胃癌治疗指南》对于直径4 cm 的食管胃结合部癌淋巴结清扫做出了暂行规定，其中明确指出由于很难准确划分No.19、No.20 淋巴结和No.110、No.112 淋巴结的具体范围，建议一并清扫裂孔周围和下纵隔淋巴结；（3）尽管腹主动脉旁淋巴结转移已属于远隔转移，为非根治性手术适应证。但最新的日本《胃癌治疗指南》中对于7 个临床问题的解析中有提出少数局限在No.16a2 和No.16b1 淋巴结肿大，无其他非治愈性因素，可行包括外科扩大清扫术的综合治疗。因此，Siewert Ⅱ和Ⅲ型也可参考上述原则实施包括手术在内的综合治疗。

而对于联合脾脏切除问题，以往学者多建议采用脾切除术甚至联合胰腺体尾部切除来实施No.10 和No.11d 淋巴结清扫。Goto 等对42 例Siewert Ⅱ型AEG 采用全胃切除联合脾脏切除（D2 淋巴结清扫），术后出现的胰腺相关并发症发生率最高，达28.5％，总体5 年存活率为57.7％，而其中No.10 和No.11d 淋巴结转移发生率均仅为4.8％，生存期则5 年。其他文献报道AEG 中No.10 淋巴结转移发生率也大多10％。西方学者也认为，考虑到术后较高的并发症发生率和病死率，不建议行脾门淋巴结清扫，脾脏切除或联合胰体尾切除仅考虑在肿瘤直接侵犯的情况下才实施。日本JCOG0110 临床研究主要目的在于评估胃上部癌实施全胃联合脾脏切除的价值，该研究结果也将对脾脏切除的意义提供新的循证医学证据。笔者的经验和体会则是在保留脾脏的前提下实施No.10 和No.11d 的淋巴结清扫在技术上是安全可行的，完全没有必要付出脾脏切除的代价来完成该区域的淋巴结清扫。

2、手术入路和方式的选择

目前，AEG 的手术入路主要包括经胸（transthoracic approach）和经腹（transabdominal approach）二种，前者包括左胸一切口、左侧胸腹联合切口（left thoracoabdominal）、右胸腹两切口（Ivor-Lewis）和左胸腹两切口，后者则主要指经腹食管裂孔入路（abdominal transhiatal）。选择合理的手术入路，实现淋巴结清扫和手术安全的完美统一是所有外科医生追求的目标。来自荷兰和日本的两项Ⅲ期临床研究的结果对于手术入路的选择提供了良好的循证医学依据。其中荷兰的临床研究将Siewert Ⅰ和Ⅱ型AEG 病人随机分为后外侧经胸切除组和经腹食管裂孔切除组。前者清扫包括胸导管、奇静脉、同侧胸膜和食管周围的淋巴结以及包括贲门周围、小弯侧、胃左动脉、肝总动脉、腹腔干和脾动脉周围的淋巴结，而后者则对下肺静脉水平以下的纵隔淋巴结和腹腔内的淋巴结实施清扫，但并不常规清扫腹腔干周围淋巴结。研究发现，经胸切除组术后肺部并发症发生率明显升高、术后机械通气时间、ICU 住院天数和总住院天数明显延长，但两组间术后吻合口漏发生率和住院病死率则无差异。随访结果则显示，两组间的5 年存活率差异没有统计学意义（34％ vs.36％，P=0.71），但亚组分析提示Siewert Ⅰ型AEG 病人经胸切除组5 年存活率高于经腹食管裂孔切除组（51％ vs.37％，P=0.33），虽然差异没有统计学意义，但该研究仍然指出Siewert Ⅰ型AEG 病人建议采用经胸入路以获得更好的存活率。日本JCOG9502 临床研究则将Siewert Ⅱ和Ⅲ型AEG 随机分为左侧胸腹联合切口组和经腹食管裂孔组，结果显示左侧胸腹联合切口组手术时间更长，输血率更高，并发症发生率更高（49％ vs. 34％，P=0.06），并有3 例住院死亡，而两组间的5 年和10 年存活率差异没有统计学意义。因此，建议对Siewert Ⅱ和Ⅲ型AEG 病人采用经腹食管裂孔入路进行手术。一项对比经胸和非经胸入路手术治疗AEG 的荟萃分析，共纳入5 个随机对照研究和7 个非随机对照研究，结果显示手术并发症发生率、住院病死率和5 年存活率均无差异，手术时间、输血量、二次手术率以及淋巴结切除数量也无差异，仅发现经胸入路手术组住院时间更长。虽然该项Meta 分析的结果并未显示两种手术入路的差异，但作者认为由于纳入研究质量的影响，应该以谨慎的态度来解读最后的结论。目前，大多数学者主张对于Siewert Ⅰ型AEG，首选经胸入路手术并对纵隔和腹腔二野进行淋巴结清扫，同时，国内学者也指出在选择左侧或右侧经胸切口时，仍然应考虑到上纵隔淋巴结的清扫和高位离端食管以确保上切缘阴性，故建议选择Ivor-Lewis 入路。而对于Siewert Ⅱ和Ⅲ型，首选术式为经腹食管裂孔入路手术，腹腔内淋巴结应为手术清扫的重点。

3、食管和胃的切除范围

对于AEG 的食管和胃的切除范围，Siewert Ⅰ和Ⅲ型的争议较少，Siewert Ⅰ型AEG 应行食管次全切除加近端胃切除术，而Siwert Ⅲ型AEG 建议参照《日本胃癌指南》的规定行全胃切除术。但Siewert Ⅱ型究竟是行近端胃切除还是全胃切除，以及食管的切除范围，至今仍无定论。而争论的焦点究其根本原因在于Siwert Ⅱ型AEG 大弯侧和幽门上、下区域的淋巴结转移发生率，以及肿瘤侵犯食管的距离，同时两种手术方式对于术后生活质量的影响也成为决定手术方式的重要因素。Mine 等分析了日本7 个中心实施R0 切除的288 例Siwert Ⅱ型AEG 后发现，肿瘤远端距离齿状线≤30 mm，大弯侧和幽门上、下区域淋巴结转移发生率2.2％，但是当肿瘤远端到齿状线50 mm，淋巴结的转移率则达到20.0％。因此，建议胃的切除范围可以根据肿瘤远端到齿状线的距离来决定，肿瘤远端距离齿状线≤30 mm 可行近端胃切除，而50 mm 则建议行全胃切除。同时对于食管切缘的距离亦未达成共识，主流的观点建议参照胃癌根治术中的原则来确定上切缘距离，一般要求为5 cm。由于AEG 具有沿黏膜下层淋巴管网转移的特点，因此，对伴有食管浸润者在确保安全吻合的前提下应切除足够的食管，而术中也应常规行冰冻病理学检查。最新的一项系统评价研究纳入了10 项比较食管切除术和胃切除术的临床研究，结果显示除了胃切除术后病人具有较高的生活质量外，肿瘤学的评价并没有一种手术方式体现出优势。就目前的趋势来看，对于Siewert Ⅱ型AEG，大多数学者仍然建议采用全胃切除术。随着近年来越来越多的Siewert Ⅱ型AEG 采用了多学科综合治疗（multimodality therapy，MMT），新辅助放化疗对于肿瘤体积缩小和降期极有可能改变原有的手术策略和方式。2015 年一项来自美国的大样本的回顾性研究就发现，实施远端食管联合近端胃切除的病人接受MMT 明显高于实施全胃切除的病人（42.9％ vs. 29.6％，P0.001），由此带来的结果是前者的总生存期要高于后者（26 个月vs. 21 个月，P=0.025）。

4、微创技术的运用

随着内镜筛查的不断推广，早期AEG 的诊断率也随之提高。因此，包括内镜和腔镜在内的微创技术也得到广泛应用。在内镜治疗方面，荟萃分析显示对于早期AEG 实施ESD，整块切除率98.6％，完整切除率87.0％，术后狭窄发生率6.9％。在269 例治愈性切除病人中，无1 例出现局部复发和远处转移，而在90 例非治愈性切除病人中，有3 例出现局部复发，2 例出现远处转移。结果表明ESD 治疗早期AEG 是可行的方法，其整块切除、完整切除率都在可接受的范围。但对于内镜治疗，仍然存在两大问题，其一，内镜治疗标准和治愈性切除的评价应遵循食道癌标准还是胃癌标准；其二，由于EGJ 位置的特殊性，操作难度较高，在经验不足的内镜中心开展可能出现一些严重的并发症。笔者建议对于早期AEG 开展内镜下切除仍应做好充分评估，明确肿瘤病理学类型和浸润深度以及周围淋巴结的转移情况，严格遵循内镜治疗的指征。

而在腹腔镜手术方面，由于AEG 涉及到腹部和胸部两处操作区域。因此，采用的手术技术和方式多种多样，包括单纯的腹腔镜手术或胸腔镜手术，以及腹腔镜联合胸腔镜手术等。早期的系统评价结果显示，自1997-2007 年间共有46 项研究涉及胃切除和食管切除的微创手术，包含3项随机对照研究，其中涉及食管切除的腔镜手术以西方的研究报道为主。结果显示微创手术带来出血量少、术后胃肠功能恢复快和住院天数少的优势，因此，认为该手术方式在胃和食道切除手术中是可行的，但该研究缺乏随访数据，研究数据的质量也并非最佳。近年来，西方国家又开展了一些针对AEG 实施腔镜手术的随机对照研究，来自英国的一项比较右胸腹两切口开放手术与全腹腔镜联合胸腔镜手术治疗食道中、远段以及EGJ 癌的单中心前瞻性研究结果表明，两种手术方式术后吻合口漏发生率、R0 切除率、淋巴结清扫数量差异均无统计学意义，全腹腔镜组的出血量明显减少（300 mL vs. 400 mL，P=0.021），该研究也充分体现了有经验的外科医生实施全腹腔镜手术所能达到的微创手术的优势，但该研究入组数量仍然偏少，且为单中心研究，并不具有普遍性而能予以推广。此外，另一项比较开放与腹腔镜辅助下食道中段和远端切除的多中心Ⅲ期临床试验也在进行中，该研究对于中下1/3 食管癌采用腹腔镜辅助胃的游离以及开胸食道切除，对比传统的Ivor-Lewis 入路，主要研究终点是术后30 d 的并发症发生率，次要终点包括30 d 手术死亡率、30 d 肺部并发症发生率、无病生存期和总生存期。该研究的结果有望提供更高级别的循证医学证据，以进一步明确微创手术在AEG 中的优劣。

5、结语

由于AEG 的特殊生物学特性，采用规范化和个体化相结合的手术入路、淋巴结清扫和消化道切除重建是非常有必要的，也是未来更多临床试验的研究方向。同时，对于早期的AEG 病人开展的微创治疗，以及进展期和晚期AEG采用的包括传统手术、放化疗在内综合治疗，也是今后胃肠外科、胸外科、消化内科、肿瘤内科和放疗科等相关学科医师将共同面临的问题。未来AEG 的诊治必然需要通过多学科协作的模式来共同完成。