郑州大学附属肿瘤医院呼吸内科二病区 王慧娟 马智勇
肺癌是目前世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌的85%，将近一半的病人就诊时即诊断为晚期（IIIB/IV期），另外有相当数量的早期病人在接受治疗后会出现复发和转移。如仅给予最佳支持治疗，这些病人中位生存时间仅4-5月，1年生存率仅为20%。细胞毒药物化疗目前仍然是晚期NSCLC患者的标准治疗，已有大宗的临床研究结果确认了含铂双药的疗效。随着临床治疗的进步，肿瘤的组织学类型、包括了EGFR和EML4-ALK的分子靶点的检测也越来越受到重视，成为选择临床治疗方案前的重要因素。总之，晚期NSCLC的治疗经历了一系列重要的变革，随着这些变革的出现，晚期NSCLC的治疗方式有了更多的选择，患者的生存时间也不断延长。这些变革促使晚期NSCLC的治疗走上了一条个体化的道路。河南省肿瘤医院内科马智勇
晚期NSCLC化疗地位的确立
1995年在BMJ杂志发表的meta分析第一次证明了化疗可以使晚期NSCLC患者生存获益，这项分析共包括了11项临床研究的1190例患者。在这项分析中发现只有接受以顺铂为基础化疗方案治疗的患者与最佳支持治疗相比有生存优势（HR=0.73，p＜0.001），而接受其他治疗方案如长春碱类或烷化剂的患者没有观察到生存获益。与最佳支持治疗相比，接受含铂方案化疗的患者1年生存率提高10%，中位生存时间（overall survival，OS）延长了1.7个月。虽然仅仅是短短的1.7月，但这是晚期肺癌化疗史上的重大突破，使研究者看到了晚期NSCLC接受化疗可以延长生存获益的希望。这项研究的临床意义远大于其研究结果，从此开辟了晚期肺癌的化疗之路。
2008年，这项分析的更新数据再次验证了化疗使晚期NSCLC患者生存获益这一结果，同时这一分析也纳入了更多的研究和患者（16项研究共2714例患者）。在这项更新分析中同时证明了化疗诱导的生存获益与患者性别、年龄、组织学类型、分期和PS评分状态均无关，也就是说各个亚组晚期NSCLC的患者均能从化疗中获益，仅仅化疗诱导的1年生存率绝对获益与患者的PS评分状态明显相关。但是，在这项分析并没有明确患者接受不同化疗方案、联合化疗或单药化疗对生存的影响有无差异。之后进行的III期临床研究研究相继证实第三代化疗药物联合铂类一线治疗与单药化疗或铂类联合第二代化疗药物相比明显提高晚期NSCLC患者的客观缓解率（objective responser rate，ORR）并延长患者总生存，第三代化疗药物联合铂类方案逐步取代了既往的以烷化剂为主的晚期NSCLC化疗方案。
第三代化疗药物（如：紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛和白蛋白紫杉醇）联合铂类一线治疗晚期NSCLC的ORR为20%-35%，中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）4-6月，中位OS8-10月，1年生存率30-40%。并且没有发现不同治疗方案中的疗效差异。
随着第三代化疗药物联合铂类成为晚期NSCLC的一线标准治疗方案的地位的确立，如何在此基础上进一步提高化疗的疗效、延长患者的生存时间成为了临床研究的热点。是否能在标准治疗方案上增加第3个药物以提高疗效呢？许多肿瘤学家对此进行了探索，并进行了相关的临床试验。但结果几乎都是令人失望的，研究表明，在现有的含铂二联方案上增加第3个药物作为一线化疗，除了在ORR上有所提高外，患者的生存时间并没有得到延长，并且化疗的毒副作用明显增加，更多的患者不能耐受治疗。在2004年和2008年发表的2项meta分析均显示在标准的含铂三代药物二联方案基础上增加第三个细胞毒药物不能增加晚期NSCLC患者的生存获益，这些研究的结果不仅打破了一线化疗药物越多疗效越好的猜测，同时进一步巩固了第三代药物联合铂类作为晚期NSCLC一线治疗方案的地位。
表：含铂二联方案一线治疗晚期NSCLC的III期临床研究结果
研究
方案
n
RR, %
中位总生存时间（月）
ECOG 1594[Schiller 2002]
Cisplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + docetaxel
Carboplatin + paclitaxel
288
288
289
290
21
22
17
17
7.8
8.1
7.4
8.1
TAX-326
Cisplatin + docetaxel
Cisplatin + vinorelbine
Carboplatin + docetaxel
406
394
404
32
25
24
11.3
10.1
9.4
EORTC[Smit 2003]
Cisplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Paclitaxel + gemcitabine
159
160
161
32
37
28
8.1
8.9
6.7
ILCP[Scagliotti 2002]
Cisplatin + gemcitabine
Carboplatin + paclitaxel
Cisplatin + vinorelbine
205
204
203
30
32
30
9.8
9.9
9.5
SWOG[Kelly 2001]
Cisplatin + vinorelbine
Carboplatin + paclitaxel
202
206
28
25
8.0
8.0
FACS[Ohe 2007]
Cisplatin + irinotecan
Carboplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + vinorelbine
145
145
146
145
31
32
30
33
13.9
12.3
14.0
11.4
Scagliotti[Scagliotti 2008]
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + pemetrexed
863
862
28
31
10.3
10.3
Socinski[Socinski 2012]
Carboplatin + albumin-boundpaclitaxel
Carboplatin + paclitaxel
521
531
33%
25%
12.1
11.2
