急性脊髓损伤72小时内外科干预性手术的意义

随着交通运输业的飞速发展，创伤性脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）的发病率逐年上升，美国创伤性SCI发病率为28-55人/百万人，每年新增约10000例病例，且青年患者的发病率最高[1、2、3、4]，而急性SCI后神经功能的预后仍然很不理想。美国统计数据表明1995年度直接用于全美SCI治疗的费用高达77亿美元[1，2]，中国虽然没有确切的相关统计数据，就人口比例来说，实际情况可能超过美国。急性SCI给整个社会、家庭和个人带来了沉重的经济和心理负担，因此整个社会迫切希望能彻底治愈SCI。大量研究表明，SCI可按病理演变过程而划分为原发性损伤和继发性损伤[1、2、5、6]。研究表明，预防和逆转继发性SCI对于最大程度地保留残存的脊髓功能和促进损伤脊髓结构及功能重建具有重要意义，也是当前治疗SCI的主要手段之一[1，2、5]。 目前，临床尚无某种特效药物能有效地预防和逆转继发性SCI并促进神经功能的恢复，因此，外科干预性手术治疗在北美被广泛地应用于急性SCI的临床治疗。然而，因缺乏严密设计并严格执行的临床随机对照研究，学者对外科手术治疗时间窗口的界定、手术术式的选择和手术促进神经功能恢复的疗效上仍存在很大的争议[1、2、5、7、8、9]。本文现就外科干预性手术治疗时间的选择对急性脊髓损伤预后影响的研究进展作一综述。内蒙古自治区人民医院脊柱外科贺永雄

1 外科干预性手术治疗时间的选择对动物急性脊髓损伤预后的影响

研究表明，SCI后的时间反应性水肿是创伤导致内皮细胞完整性丧失和血管通透性增加所致的血管源性水肿，因脊髓硬膜相对固定不易扩张，故髓内水肿向损伤临近节段扩散，并伴随髓内压力升高。严重SCI后24-48小时，损伤部位有坏死，尤其脊髓灰质中心区出血明显。几天后，出血区空洞形成，以损伤为中心的头尾2cm脊髓有扩散性坏死，通常坏死界限较为明显。这种损伤区和损伤临近部位逐渐演变的空洞和坏死形成往往伴有梗死等特征性病理变化，即所谓的创伤后梗死[6]。而SCI后脊髓血流的改变是引起脊髓坏死和神经功能丧失的重要原因，也是造成脊髓继发性损伤的重要原因[6]。在脊髓缺血基础上进一步导致电解质紊乱、创伤后的炎症反应及凋亡等加重了损伤。Dimar等[10]于1999年通过实验有力地证实了早期脊髓减压可有效缓解和逆转继发性脊髓损伤。他们复制大鼠胸脊髓撞击伤模型，然后再硬膜外放置压迫装置造成胸脊髓持续压迫，然后于伤后0、2、6、24和72小时进行减压。术后通过定量分析运动功能的恢复、损伤体积和神经电生理的变化等参数得出结论认为早期减压手术能有效促进大鼠神经功能的恢复。Shields等[11]则在大鼠T10水平复制中度脊髓损伤并分别造成38%和43%的椎管狭窄以模拟临床脊柱骨折脱位所造成的椎管狭窄，其研究结果表明在伤后6小时或12小时进行早期手术减压的大鼠比伤后延迟到24小时减压的大鼠获得了更好的支撑体重的能力。国内学者张强等[12]则进一步将T13水平脊髓损伤后持续压迫造成30%椎管狭窄的大鼠于伤后2小时和8小时进行减压手术，术后病理形态学表明大鼠脊髓损伤后早期手术减压对损伤的大鼠脊髓轴索有保护作用, 能减少脊髓损伤面积, 并促进大鼠后肢功能恢复。

2 外科干预性手术治疗时间的选择对临床急性脊髓损伤预后的影响

基于上述分析，多数学者认为急性SCI后机体神经功能的预后主要和以下三个因素密切相关：1）瞬间原发损伤的程度；2）因脊柱骨折脱位或血肿而造成脊髓受压迫的程度；3）脊髓受压持续的时间[11]。就目前临床治疗而言，针对缓解或解除后两种导致脊髓损伤加重的因素而言，脊柱外科医生通常采用对损伤节段进行脊髓减压、骨折脱位的复位、稳定和融合脊柱而进行干预性治疗，这些治疗方法已经达成共识[5]。虽然动物实验研究表明脊髓损伤后数小时内早期脊髓减压可最大限度缓解和逆转继发性脊髓损伤而获得最佳神经功能恢复，但是脊柱外科医生在如何选择SCI后的最佳干预性手术治疗的时机上仍有很大的争议，集中表现在对早期手术治疗时间窗口的界定和早期手术是否会增加SCI患者的并发症和导致神经功能恶化上[1、2、5、7、8、9]。部分学者认为SCI后24小时到14天时间窗口内手术治疗不足以改变或逆转继发性脊髓损伤的进程，且SCI多伴随全身多处损伤，早期急诊手术增加了手术风险[7，13]。Marshal【14】进行的一项多中心前瞻性研究明确不支持对急性SCI进行早期干预性手术治疗：在这项研究中，26例伤后5天内接受手术治疗的患者中有4例出现神经功能的恶化，而44例5天后接受手术治疗的患者没有一例发生神经功能的恶化。作者认为尤其是颈SCI的患者不宜早期手术。但同时在等待手术或接受手术治疗的149名患者中，有10人也出现了神经功能的恶化，其发生率和接受早期手术治疗的患者是接近的。因此，王岩松等分析Marshall的研究没有充分的数据来说明手术治疗时间的选择和神经功能恶化之间的关系[14]。相反，在保守治疗患者发生神经功能的恶化更可能是由于脊柱损伤节段的不稳而造成的，与手术时间的选择没有明确的关系[14]。

随着对继发性SCI机理的进一步深入研究，研究者在全美急性脊髓损伤随机受控临床试验方案基础上提出两个临床治疗黄金时间窗口：即急性SCI后8小时内给予大剂量的甲强龙冲击治疗能取得一定的疗效，而伤后3小时内给予大剂量的甲强龙冲击治疗能取得更好的疗效[1、16]。这些研究都明确提示急性SCI的治疗应针对继发性脊髓损伤机理，而干预性治疗时间窗口的选择在临床治疗急性SCI显得尤为重要。就临床实际而言，因颈椎外伤后急救、复苏、转运、影像检查和手术前的准备等因素导致多数患者在急性SCI后3-8小时内行干预行手术治疗的可行性不大。Ng等[15]于1996-1997年对北美8个脊柱外科中心的26名C3-T1外伤性椎管侵占达25%及以上的患者在伤后8小时内进行减压治疗：1）单纯牵引；2）牵引加手术；3）单纯手术。结果显示符合上述标准的患者不到同期上述8个脊柱外科中心颈椎外伤患者的10%，而能够在伤后8小时内接受手术减压的只有2名患者，有7名患者在伤后12小时内接受手术减压。该前瞻性、非随机对照研究结果表明伤后早期手术减压并没有增加手术相关并发症的发生，作者认为延误送治和影像学检查是多数患者不能在8小时内进行手术减压的主要原因，并建议重新制定新的程序以便更多的患者能在伤后8小时内得到手术减压治疗。Pointillart等[17]在另一项前瞻性、非随机对照研究调查中对49名SCI患者在伤后8小时内进行手术减压固定。作者发现伤后8小时内手术患者并没有比伤后8-24小时内手术或没有手术的患者神经功能恢复更好，结论认为SCI后神经功能预后主要和脊髓初始损伤的程度有关。但作者并没有阐明8小时内完成手术减压的患者例数，同时手术组患者入选例数较少可能也是影响疗效判断的一个重要因素。Papadopoulos[7]等对91名颈脊髓损伤患者进行的前瞻性、非随机对照研究调中发现在急诊MRI指导下的伤后12.6小时内急诊手术减压的34名患者神经功能恢复满意，没有明显的急诊手术并发症发生。作者从总体上统计接受手术的66名患者中有39例神经功能恢复满意（其中包括一些完全SCI的患者），而非手术组25名患者中仅6名患者有神经功能改善，但是作者没有比较急诊12.6小时内手术减压和在此之后手术减压患者神经功能恢复的差异，可能和该组患者例数较少有关。

为确立通过标准的大规模随机对照、前瞻性临床研究来确定SCI后外科减压时间的选择和神经功能恢复之间关系的可行性，Tator等[18]进行了一项回顾性临床调查：作者回顾性临床病例资料来自北美36个脊柱外科中心，1994-1995年间有585名患者符合入选标准，而这只占同期上述中心收治同类患者的50%，另外50%患者因入院较晚、年龄、开放伤、脊髓没有压迫等原因而没能入选。其中65%患者接受了手术减压治疗：23.5%患者在伤后24小时内手术；15.8%患者在伤后25-48小时手术；19%患者在伤后48-96小时手术；5天以后手术的患者占41.7%。作者认为没有明确的证据表明上述手术治疗能促进神经功能的恢复，且在早期手术能否减少住院时间、肺炎和深静脉血栓等并发症的发生上都存在很大的争议。虽然在北美医师更多的是采用手术减压治疗急性脊髓损伤，但在选择伤后干预性手术治疗时间点上，各临床治疗中心尚没有达成共识。从统计数据中只有很少数患者在24小时内接受手术治疗来看，作者认为如需要进行大规模随机对照、前瞻性临床研究来确定在伤后最佳治疗的时间窗口，则必须进行更为广泛的现场急救的公共教育，以及对急诊科医师进行特殊培训，从而使得更多的患者能在伤后最短的时间内送达医院进行治疗。Rosa等[19]基于上述研究结果，进一步将伤后24小时内进行脊髓减压手术治疗定义为早期手术治疗组，而超过24小时手术的定义为晚期手术治疗组。作者回顾性复习1996-2000年所发表的临床研究文献，对1687例分别接受早期手术减压、晚期手术减压和非手术治疗的患者临床资料分析结果表明，急性SCI后24小时内的早期干预性手术减压、复位和稳定脊柱至少在安全性上和伤后24小时以后的延迟手术是一致的，但接受24小时内急症手术治疗的患者有着较高的神经功能恢复。但是作者进一步通过同质性分析（analysis of homogeneity）认为只有不完全SCI患者接受早期手术减压治疗才能获得更好的临床疗效（89.7%）。作者承认早期手术减压治疗急性脊髓损伤是一项实用的治疗方案，但在临床病例研究中发现尚有众多不同的变量影响最终神经功能康复的结果，因此，尽快进行前瞻性、随机对照临床研究是确定干预性手术减压时间点最好方法。例如，Tuil等[20]研究中发现在ASIA分级中颈SCI达到A级患者中，并发低血压和心动过缓的比例较高，其平均接受手术减压治疗的时间是伤后80.9小时，而同样损伤程度没有并发低血压和心动过缓的患者平均接受手术时间是58小时。这些变量都是影响确定手术时间的因素，同样对神经功能的预后会产生一定的影响。

多数临床研究者基于上述原因，根据临床实际情况，将早期手术减压时间限定为伤后72小时内，晚期手术时间限定为超过伤后72小时。Mirza等[21]回顾性报道30例颈SCI患者中有15例在伤后3天内进行手术减压治疗，其余15例3天后接受手术减压治疗。作者观察到3天内早期手术治疗促进了神经功能的恢复，并且不增加并发症的发生，同时能缩短住院时间。而Sapkas等[22]回顾性分析一组31名伤后72小时内接受手术减压固定和36名伤后72小时以后接受手术治疗的患者资料，他们认为早期手术和晚期手术治疗的总体神经功能预后没有差别。只有初始颈脊髓为不完全损伤的患者术后才有神经功能恢复的可能，而早期手术可能更有利于不完全脊髓损伤患者的恢复。此外，早期手术治疗颈SCI是安全的，并没有术后神经功能恶化的表现。作者承认定义伤后72小时为早期可能事实上并不是最佳早期干预性手术治疗的时间窗口，尚需进一步前瞻性随机对照研究。资料显示，Vaccaro等[13]对一组颈SCI患者所做的一项关于早期或晚期手术减压对神经功能预后影响的临床研究是目前唯一的一项前瞻性、随机对照研究。作者对34名患者进行伤后72小时内的早期手术减压治疗，对38名患者在伤后5天进行手术治疗，其临床资料结果显示早期和晚期手术治疗组患者在神经功能恢复和住院时间长短上没有差别。但值得注意到是，该组临床资料共有20名患者失访，因此其结论尚需进一步的临床调查研究。国内众多学者[14,23、24]也对急性颈脊髓损伤后外科干预性手术时间选择和神经功能预后的相关性做了一系列有益的研究，通常认为急性颈SCI应尽早在伤后3天内进行外科干预治疗，以期望获得更好的神经功能恢复。

Duh等[25]对全美第二次SCI治疗研究的临床资料通过析因分析（post-hoc analysis）研究SCI后早期（25小时内）和晚期（超过200小时）手术以及保守治疗患者的神经功能恢复情况，结果认为早期和晚期手术都能促进神经功能的恢复，两者相比没有显著性差异。作者分析认为伤后25小时和超过200小时这两个手术时间窗口可能避免了创伤后的脊髓水肿期，因而避免了手术导致神经功能的恶化。值得注意的是该临床研究是一项随机、双盲对照研究两种治疗脊髓损伤药物疗效的研究，所以在患者手术时间选择上没能做到随机分组，作者也意识到该研究的结论需要进一步的临床前瞻、随机对照研究。

3 外科干预性手术治疗时间的选择对临床急性脊髓损伤患者并发症和住院时间的影响

因SCI、尤其是高位颈SCI多伴有心肺功能损伤，故一些学者认为早期手术治疗可能增加这些患者脊髓损伤并发症，手术风险极大，这也是影响外科干预性手术治疗时间选择的争议焦点之一。然而，随着现代脊柱外科技术水平和手术者的自信心、重症监护和神经麻醉水平迅速地提高，早期手术治疗急性脊髓损伤的手术相关并发症和非手术治疗已经没有多少差别[1]。Duh等[25]研究表明伤后24小时内手术较晚期手术的并发症发生率低。Schlegel等[26]则发现伤后3天接受手术治疗的患者其肺和泌尿道感染的并发症较高，而Fehlings等[1]则发现手术治疗组的深静脉血栓发病率较非手术组轻度增加。Waters等[27]对2204例脊髓损伤患者进行了前瞻性研究发现手术和非手术治疗组患者的并发症发生率没有差别。Vaccaro等[13]的前瞻性、随机对照临床资料结果显示早期和晚期手术治疗组患者在神经功能恢复和住院时间长短上没有差别，而这和Mirza[21]和Chen[28]等的临床研究结论一致。Mckinley等[9]则认为虽然伤后72小时内早期手术虽不能促进神经功能更好地恢复，但能缩短住院时间、减少肺炎、肺不张等呼吸系统的并发症。因此，目前的多数文献说明伤后3天内手术治疗脊髓损伤是安全的。

4 临床研究存在的问题

Fehlings等[1，2]将临床类研究结果分为3类：I类为有设计良好的研究方案、并能严格执行的临床随机对照试验研究；II类为前瞻性地非随机对照研究；III类为回顾性研究或病案报道以及专家述评等。很明显I类临床研究结果最具有说服力。Fehlings等[1，2]最近对近10年来，尤其是近5年来公开发表的有关减压对SCI后神经功能恢复影响的文献做了系统的回顾。研究发现在所有的66篇文献中，没有一项I类临床研究，均为II类和III类临床研究。而其中，能做到随机对照分组研究的只有一篇文献[13]，其余临床研究都不能做到随机对照分组。且在随机分组对照研究的这一项研究中，62名参与研究的患者最终有20名患者失访，故其结论有待商榷。Fehlings等[1，2]在此基础上认为就目前临床研究现状而言，对急性SCI手术减压时间点选择对神经功能恢复预后影响的关系尚无定论。而为解决这一临床难题，其所在的多伦多大学研究中心联合其他多个脊柱研究所启动了一项多中心（单一研究单位没有充足的临床病例数能够将患者进一步细划分为更多的亚组而进行对照研究[25]）、前瞻性的临床试验研究来评估急性脊髓损伤后24小时内（早期）手术减压和24小时后（晚期）手术减压对颈SCI预后影响的研究。这项研究需要脊柱外科医生和影像学医师进行良好的合作，并对急救重症监护水平提出很高的要求，作者认为上述条件在上述多中心研究所是具备的。但是，作者分析因伦理道德、技术性等诸多因素限制了这项研究的患者随机对照分组。例如在伦理道德上，医师在临床治疗中不会把一个神经功能正恶化的患者分配到晚期手术组中；同时在急救、影像等技术上限制了24小时内能到到达脊柱外科中心得到治疗患者的数量。Mckinley等[9]在其研究中指出在72小时内早期手术组患者构成中有如下特点：多为高能量的车祸伤，且女性患者多见。作者认为高能量车祸伤不同于坠落伤以及医源性脊髓损伤，多伴有椎体骨折和不稳，因此多需要早期手术。而伤后72小时以后接受手术治疗的患者其SCI多为不完全性脊髓损伤。这些临床研究资料从一个侧面反映了临床治疗中随机分组的难度。因此，作者认为在该项研究中早期和晚期手术以及非手术治疗组患者的神经功能恢复上无差异可能是因为患者在初始分组时的神经功能状况就不同而导致。

5 结论

虽然大量的动物实验研究表明脊髓损伤后早期外科手术减压可以缓解和逆转脊髓继发性损伤，但临床上对于是否同样存在和动物实验类似的手术减压治疗窗口期仍无定论。也就是说，临床医师对于外科手术治疗急性SCI的作用和手术时机选择上尚没有达成统一的认识。从大量的II类临床研究资料来看，初步拟定的指导方针是：对于血流动力学稳定的患者，72小时内早期手术减压是安全有效的[1，2]；对于SCI后神经功能进行性恶化的患者应建议进行急诊手术减压。而从大量的III类临床研究资料来看，初步拟定的可供选择的方案是[1，2]：手术减压治疗急性颈SCI是一种切实可行的治疗方法，只要患者没有威胁生命的多系统创伤，尽可能在伤后24小时内手术减压治疗，同时也能降低创伤后并发症的发生率和缩短住院时间。总之，对于SCI这一难治的世界性医学难题而言，全球多中心系统协作大样本的临床病例分析讨论是解决这一难题的出路之一。