幽门螺旋杆菌耐药的治疗方法

感染是最常见的慢性感染之一，其相关的胃十二指肠疾病如慢性活动性胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤、胃癌等疾病严重影响人们的身体健康，随着研究的深入，各种检测方法的普及以及多种指南形成，人们对幽门螺旋杆菌的认识达到了统一，治疗上也形成了共识。2005年10月3日Barry Marshall和Robin Warren获得2005年诺贝尔生理学、医学奖。但近年来药物根除幽门螺旋杆菌的成功率明显下降，幽门螺旋杆菌耐药问题越来越突出，为什么会耐药？耐药后如何对策？都值得我们研究。

幽门螺旋杆菌定殖在胃的黏液下，并能产生“氨云”自身保护，加上胃内胃酸对抗菌素效价的影响等因素，决定了幽门螺旋杆菌根除的困难，必须联合用药，通常以质子泵抑制剂或铋剂为基础的“三联疗法”只能达到80％左右，根除率较低本身就增加了耐药发生的机会。另外，即使是应用对Hp全部敏感的抗生素，也仍有部分患者治疗失败，约50％的根除治疗失败病例不能以H p对抗生素耐药解释．而可能与Hp毒力因子和细菌定植部位有关。空泡形成细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)在Hp的致病机制中起重要作用，并且与临床疾病严重程度相关，但两者与Hp耐药的确切关系尚有待进一步研究。一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体交界处的Hp可能会逃脱抗生素的作用。其原因可能为窦体交界处的组织结构不同于胃窦或胃体。定植于该处的Hp的生物学行为亦与定植于胃窦或胃体处者有所不同，因而对抗生素不敏感，导致根除治疗失败。

(1)抗菌素的滥用是产生耐药的重要原因。 如感冒患者“常规”使用抗菌素，妇科疾病甲硝唑类药物的广泛使用等皆增加了原发耐药菌株的产生。H p对甲硝唑的耐药是全球性的，据报道，H p对甲硝唑的耐药率在发展中国家为50％-80％。明显高于发达国家的9％-12％；克拉霉素的耐药率也在不断增加。阿莫西林和四环素耐药相对比较少见。北京地区H p对抗生素的耐药情况为：1999年,甲硝唑

36、3％，克拉霉素

14、5％；2000-2001年,甲硝唑上升至

43、1％，克拉霉素上升至

18、3％ 。在我国上海地区， H p的耐药率也在不断上升1995~1999年，甲硝唑耐药率从42％上升至70％，克拉霉素从0上升至10％。对甲硝唑和克拉霉素均敏感的H p菌株，一周三联方案和3天四联方案的根除率分别为

91、7％和80％ ， 而甲硝唑耐药菌株的根除率分别仅为57．1％和

33、3％

(2)检测幽门螺旋杆菌的方法的普及是增加耐药的原因之一。因为各种幽门螺旋杆菌的检测方法，特别是非侵人性检测方法的广泛应用，更易为广大群众所接受，有一些单位甚至将幽门螺旋杆菌的检测作为常规体检项目，结果幽门螺旋杆菌阳性的患者，包括部分正常人群，其中不乏无须根除的人进行了随意的治疗，增加了耐药菌株的产生机会。尽管在胃癌高发区有人提出普查并根除幽门螺旋杆菌,即所谓“检测和治疗”（“test-and-treat”）,以期降低胃癌的发病率，但在一般人群中不应提倡。

(3)治疗的随意性增加了继发耐药的产生。幽门螺旋杆菌的治疗已形成许多共识及指南，进一步明确了治疗的指征与方案，如消化性溃疡、MALT淋巴瘤、胃癌术后、有胃癌家族史等情况是极力推荐根除的，但如一般的胃炎、功能性消化不良等并不支持根除。幽门螺旋杆菌基因组结构的多态性决定了其致病性及毒性的差别⑽，为我们区别对待不同疾病幽门螺旋杆菌感染提供了理论基础。在治疗方案上以质子泵抑制剂和铋剂为基础加上两种抗菌素的三联疗法一直是提倡的方案⑵。但事实在临床上部分医生，特别是非专科医生，在是否应该治疗和选择什么方案上还存在迷惑和很大的随意性，如使用单一的抗菌素或反复不变的使用同一种方案等无疑增加了继发耐药的发生。

(4)宿主因素：宿主因素主要包括宿主基因型、胃内pH、患者依从性、宿主免疫状态、性别、年龄、吸烟以及不同Hp菌株混合感染、患者依从性差不但易导致根除治疗失败，而且会因不规则服药而Hp耐药。美国一项荟萃研究对3624例患者进行分析后发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，老年患者更易对克拉霉素产生耐药。在不同基因表型Hp菌株的混合感染中。细菌对抗生素的耐药性具有特别重要的临床意义。 同一患者可存在不同MIC菌株的混合感染，甲硝唑耐药菌株的混合感染十分常见。提示Hp的耐药性可能与某些特定菌株感染或混合感染有一定相关性。

(1)补救治疗。幽门螺旋杆菌根除失败后应调整方案。近来人们研究已证实甲硝唑、克拉霉素的耐药明显增加，而阿莫西林相对较少，所以在初治病例中，只要青霉素不过敏，都应尽量选用含阿莫西林的方案。而在治疗失败的病例，我们不妨称为复治病例，我们可采取补救治疗。

①调整原方案的剂量和疗程。如抗菌素剂量不足，应加量；或将一周疗程延长至二周。

②采用新方案。如更换原方案中的抗菌素，在常用的甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮中选择原方案中未使用的抗菌素替代。

近来人们发现左氧氟沙星有较好的抗幽门螺旋杆菌的作用，我们在临床上使用埃索美拉唑40mg,qd, 阿莫西林

1、0，bid, 左氧氟沙星

0、2，bid 作为补救治疗方案，取得了较好的疗效。另外，有研究表明铋剂对幽门螺旋杆菌很少耐药，所以在原三联疗法的基础上加上铋剂，可减少耐药的发生；而在疗程结束后继续使用铋剂4-6周也可提高根除的成功率。3有条件者可进行药敏试验选择使用敏感的抗菌素。由于幽门螺旋杆菌培养的条件较高，往往难以广泛应用于临床。

另外寻找新的不易产生耐药的抗生素。氨基乙酸是一种简单氨基酸。是一些细菌的代谢产物。过量的氨基乙酸可以抑制细菌生长。因此被作为一种低毒性非特异性抗菌剂而应用于动物中。体外研究表明，氨基乙酸对Hp有明显抑菌作用，对耐克拉霉素菌株同样具有明显抑制作用，因此有望成为一种新的Hp药物。广谱抗生素利福昔明(rifaximin)可在胃肠道内浓聚，体外实验表明其具有很高的抗Hp活性。也有望成为新的抗Hp药物但这些药物能否用于Hp的根除治疗尚有待进一步研究证实。

(2)学会放弃。幽门螺旋杆菌根除失败的病例中不乏一般的胃炎、功能性消化不良等并不支持根除者，在这些病例中有些甚至反复使用许多方案皆告失败，有些患者甚至因此产生忧郁、焦虑情绪，我们为什么不能告诉病人可以放一放？切不可夸大幽门螺旋杆菌的危害，更何况幽门螺旋杆菌是消化性溃疡等疾病的主要致病因素，但绝非唯一因素，而作为致癌因子与胃癌的关系等问题仍有待深入研究。对于连续治疗失败者，建议间隔3-6个月再行根除治疗。因反复治疗会使Hp发生球形变，从而对抗生素越来越不敏感。

(3)中西结合。中医理论研究已证实⒁幽门螺旋杆菌是一种“湿热毒邪”，湿性粘滞，决定了其根除的困难，而正虚邪实也是导致耐药的一个因素。近年来，由于幽门螺杆菌耐药性增加，研究新的抗幽门螺杆菌药物成为一项重要研究课题。国内外学者已开始从天然产物中筛选新的抗幽门螺杆菌活性物质，希望为幽门螺杆菌感染治疗开辟一条新的途径。如大蒜、茶叶、葡萄酒、蜂蜜、多刺揽仁、人参等多种天然产物均有较好的抗幽门螺旋杆菌作用。以往研究已证实⒂中药黄芩、黄连、大黄、金银花、蒲公英、黄柏、乌梅、虎杖、厚朴、苍术、桂枝、高良姜、紫花地丁、秦皮、玄胡、板兰根、诃子、白果等中药皆有很好的抗幽门螺旋杆菌的作用。复方中药体外实验显示，猴头菇口服液能抑制Hp刺激TNF― 产生，对该菌所致的脂质过氧化具有抗氧化能力，从而起到保护胃上皮细胞，促进胃炎愈合的作用。此外，该口服液也具有一定的刺激淋巴细胞的作用，从而在某种程度上增强人体免疫功能，最终起到抗Hp感染的作用。徐艺等⒄对脾胃常用方剂及清幽养胃方做抑菌试验，结果：高度敏感为左金丸，其最小抑菌浓度(MIC)是1：320，中度敏感为香连丸和清幽养胃方，MIC分别为1：80和1：20。刘波等⒅用中药经方逍遥散、黄芪建中汤进行了抗Hp的试验，中药制剂浓度分别为

40、

50、55mg／rnl。结果，在所选浓度范围内，这两种中药制剂对Hp均有一定的杀灭作用，随着浓度的增加，杀菌作用增强。谭圣娥、于文清、楚敏、杜平华、谢振家等19--23均用中成药进行抑Hp的实验。结果表明这些中成药物：疡必愈止痛片、胃康胶囊、胃治灵、胃灵索及胃康胶丸都有较强的抑杀Hp的作用，提示抑杀Hp可能是治疗Hp相关性胃病的重要作用机制。王芳等24探讨四黄调胃汤对Hp黏附环节的抑制作用，本实验显示：四黄调胃汤既可以有效地抑杀Hp。又能阻断Hp对胃黏膜上皮细胞的黏附过程；既是治疗Hp相关胃病的优良方剂，也能有效地预防Hp的感染及复发，为探讨中药抗Hp的机制研究开拓了新的思路与方法。

蒋振明等中药复方抑Hp的试验显示，清胃冲剂和双黄连口服液在一定浓度下(1：

1、1：

2、1：4)对Hp均具有抑菌作用。两个以清热药为主的中药复方均有抑菌作用，这为进一步开展抗Hp的临床研究提供了依据。我们25在临床上采用变通三联疗法加用中药益气扶正，清热化湿剂治疗耐药幽门螺旋杆菌感染取得较好的疗效。中西医结合治疗，不但可以提高幽门螺旋杆菌根除的成功率，还可以降低西药治疗中的副作用，值得进一步研究。

总之，幽门螺旋杆菌作为人类健康的一大杀手，其耐药的问题近年来却越来越突出，给根除幽门螺旋杆菌带来很大困难，如何控制幽门螺旋杆菌的传播，寻找更为有效的根除方法仍任重而道远。