肝癌肝切除术后肝功能不全的防治

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见恶性肿瘤之一，目前肝切除术仍然是治疗HCC标准治疗方法，我国约90％的HCC合并不同程度的肝硬化,在肝硬化情况下实施肝切除术，必须防止发生术后肝功能衰竭(post-resectional liver failure, PLF)，严重PLF可导致患者死亡。在过去的十多年，肝切除相关技术取得长足进步，如三维成像技术、肝脏储备功能评估方法、外科手术技术、人工肝脏技术、麻醉和ICU等，肝切除手术死亡率从20 世纪80年代的10％减少到今天的低于5％，一些团队包括我们甚至报道零死亡率[1,2]。本文根据我们的经验结合文献，主要论述PLF的预防和治疗。资料和方法

1. 一般资料:

我院自2000年7月至2008 年6月共手术切除并经病理证实的HCC 1000例。其中男922例,女78例, 年龄21-89岁，平均年龄54.5 岁。AFP ( + )者725例(72.5％ )， HBsA g 阳性者857 例(85.7％ ) 。伴有不同程度

肝硬化者910例(91％ ) 。同时合并有门脉高压症、脾大、伴食道静脉中度和重度曲张者201 例(20.1％ )。肿瘤大小1.1-495px，平均140px。肿瘤数目1-6个，平均2.5个。肿瘤部位: 左叶270例，右叶580例，尾叶91例，其它59例。术前行射频消融治疗131例，行TACE142例。肝功能Child 分级A 级、B 级、C 级分别为71.1％ 、28.9％ 及0％, 肝功能为Child B级者术前均行保肝治疗后使肝功能转为Child A级再手术。术前行脉动色素浓度测定法(PDD法) 检测吲哚氰绿潴留(indocyanine green retention ，ICGR)试验344例。术前肝组织活检术76例。术前行肝脏三维CT及MRI血管重建134例。进行形态学评估、残余肝体积计算235例。

2.手术方式:

左外叶切除62例，左内叶切除33例，左叶切除101例，扩大左半肝切除59例。右前叶切除102例，右后叶切除168例，右叶切除188例，扩大右半肝切除 32例。中肝切除129例，尾叶切除91例，其它35例。血流阻断方式: 常温下第一肝门间歇阻断法401例，阻断时间5-38分钟，平均时间16分钟。半肝(入肝)血流阻断334例，完全(出入肝)半肝血流阻断139例，血流不阻断126例，其中Belghiti预置吊带法98例。

3.结果

肝功能为Child B级者术前行保肝治疗后使肝功能转为Child A级再手术。术前PDD法检测ICG清除试验344例，ICGR15 6-25％，平均15.5％。术前76例进行肝组织活检肝纤维化程度Metavir评分，最严重肝硬化（F4）4例、严重的纤维化（F3）21例，中度的纤维化（F2）41例，轻度的纤维化（F1）10例。术前行肝脏三维CT及MRI血管重建，进行形态学评估、残余肝体积计算235例，残余肝体积35.5-52％，平均残余肝体积43.3％。术中出血量200-2500ml ，平均600ml，其中1000ml186例。输血0-3000ml ，平均500 ml，其中1000ml 176例。手术时间40分钟-7.5小时，平均2.8小时。绝大多数患者(95.3％)术后出现不同程度的腹水，其中22％为大量腹水。术后出血31例，二次手术止血19例。术后胆漏88例，ERC下鼻胆管引流31例，二次手术12例。术后肝功能衰竭18例，发生率1.8％。18例PLF中老年患者(65岁)13例，肝功ChildB 级转为ChildA 级者 15例，右叶切除9例，扩大左/右叶切除7例，术中出血1000ml 14例，术中输血1000ml 13例，ICGR1520％14例(16例行ICGR检测中)，肝门阻断20分钟 7例(10例行肝门阻断中)。肝纤维化程度Metavir评分F4/F3 6例(7例行肝活检中)。肝残余肝体积 40 ％ 9例(12例行肝残余肝体积评估者中)。18例PLF经积极的保肝、支持及促进肝细胞再生，人工肝和肝移植等治疗后全部治愈。全组1000例围手术死亡率为0％，1、3、5年生存率分别是74.5％，59.4％和43.8％。

4.讨论

PLF的定义尚未统一，一般认为肝切除术后发生血清胆红素升高、低白蛋降低、PT延长、腹水和不同程度肝性脑病等。国外较为广泛接受的定义即所谓的50C50标准: 术后五天内PT指数50％(即国际标化比1.7％)和血清胆红素450 mmol/L (2.9 mg/dL) [3,4]。 我们与国内其它中心多采用肝衰诊疗指南为标准，即患者术后出现Ⅱ度以上肝性脑病伴有凝血机制障碍，黄疽进行性加重等。

PLF的发生率文献报道在0-32％，一般在0.7-9.1％，近十年肝切除死亡率已降为0-5％，其中PLF占肝切除术后死亡总数18-75％[5]。我们中心近十年PLF发生率为1.8％，肝切除死亡率为0％。目前比较公认的发生PLF独立危险因子有残余肝体积过小、术中失血和输血过多、术前严重低蛋白血症、PT明显延长和男性老年患者[6]。本组18例PLF中上述因素超过半数以上。

对于HCC伴肝硬化患者行肝切除术需进行严格评估，包括肿瘤分期、形态学和肝脏储备功能。形态学评估主要是基于影像学各种成像技术，包括腹部B超、肝脏三维CT及MRI。影像学检查可获取肿瘤大小、准确的定位、与血管关系、血管侵犯程度以及卫星灶的情况，还可进行容积计算，甚至模拟肝切除的。多数学者认为肝硬化患者只有肝功能Child-Pugh A 级才可行肝脏切除术。本组289例肝功能为Child B级者术前均行保肝治疗后使肝功能转为Child A级再手术。但部分Child-Pugh A 级的肝硬化患者行肝脏切除术，尽管切除范围不大，术后仍可发生严重肝功能衰竭，显示出Child-Pugh分级评估的局限性。ICGR试验一定程度上反映肝储备功能，被广泛接受可行肝切除术的标准是：注射吲哚氰绿染色剂，15分钟后残余浓度（ICGR15）15％可耐受较大体积的肝脏切除，20％以上仅能耐受局部小体积肝脏切除。我们曾报道采用pdd法进行icg清除试验检测hcc患者icgr15，结果显示pdd法是行icg清除试验检测肝储备功能实用可行的理想方法;r15能很好的反映原发性肝癌患者的肝储备功能[7]。本组行icg清除试验检测344例，icgr15 plf= icgr15=20％。因此当ICGR1520％行肝切除时要注意防止PLF。术前肝组织活检可对肝纤维化程度进行Metavir评分（F0－F4）。术后风险度依次为F4、F3、F2、F1，F1肝切除的风险度与正常肝脏切除接近。本组18例PLF有7例进行肝活检

肝纤维化程度评分，有6例为F4/F3，说明肝纤维化程度与PLF密切相关。其它肝纤维化检查方法(如：纤维化试验、弹性测定法)也有一定的参考价值。术前通过成像技术评估肝脏各部分、切除肝脏和肿瘤组织体积进行精确分析评估肝脏残余体积。计算切除组织占整个肝脏体积的百分比（[切除肝脏体积－肿瘤体积]/整个肝脏的体积），更有参考价值的是残余有效功能肝脏的百分比（剩余肝脏体积/[整个肝脏体积－肿瘤体积]）。本组18例PLF有12例进行肝脏残余体积评估，其中有9例残余肝体积40％，因此，一般认为对 p=肝硬变的肝脏切除量不宜超过40％。HCC行肝脏切除术时主要有下列三个问题：解剖性/非解剖性肝切除的选择、功能性肝组织的保护和出血的预防。

解剖性肝切除有助于减少切肝时出血，减少残肝断面并发症。但解剖性肝切除切除较多的非瘤有功能肝组织，势必会影响残肝的功能代偿。非解剖性肝切除其切除范围仅包括肿瘤及周围肝组织，与肝段、肝叶分布并不一致，以尽可能多的保护非瘤有功能性肝组织，一般要求切缘距肿瘤边缘至少25px以上[8]。近来回顾性研究关注到解剖性肝切除在提高总生存率及无瘤生存率方面的作用。Hasegawa等报道解剖性肝切除组总的5年生存率和无瘤生存率分别是66％和35％，而非解剖性肝切除组总的5年生存率和无瘤生存率分别是34％和16％，两组比较有显著性差别（P＜0.01）[9]。我们曾随机对照观察38例解剖性和非解剖性（15例vs 23例）肝切除术治疗HCC的安全。结果显示: 两组均无手术死亡, 术中出血、并发症发生率、住院时间无显著差异. 解剖性性肝切除标术后近期复发率显著降低, 一年无瘤生存率高于非解剖性肝切除.提示解剖性肝切除是治疗HCC安全有效的术式, 对有适应证的病例应尽可能采用此种手术方式, 有望获得较好的疗效[10,11]。但也有研究表明尚不能确定解剖性肝切除比较非解剖性切除治疗的这种优点[12]。因此，当患者的肝功能储备功能处于临界水平时，此时，有功能肝实质的保护比解剖性切除更为重要。我国自上世纪70年代以来，非解剖性肝切除为HCC最主要术式，成为该术式病例数最多、经验最丰富的国家，死亡率明显降低及大批长期生存病例涌现，令世人瞩目。因此，根据我国国情，非解剖性切除仍然是治疗HCC的有效方法，应因地施宜。

很多研究表明肝癌肝切除术中出血和输血与预后明显相关，出血和输血可增加肝切除手术并发症和死亡率及肿瘤复发的频率[13,14]。笔者上世纪90年代研究表明肝切除术中出血量与术后生存率和无瘤生存期明显相关，在国内较早地提出了宁可延长阻断时间，尽可能减少出血量，能明显降低肝切除手术并发症和死亡率这样的观点[15,16]。本组18例PLF术中80％以上出/输血1000ml，同样显示术中出血和输血与预后明显相关。

肝切除控制出血的方法包括血流阻断技术、低中心静脉压麻醉、对于巨大肿瘤的前路手术和肝实质横断的合适方式。肝硬化的肝脏不如正常的肝脏耐受局部缺血，血流阻断方式宜采用间歇阻断（阻断15分钟后松开5分钟）。无血切肝术经历了30 多年的发展,相继出现了常温下全肝血流阻断,低温灌注全肝血流阻断,选择性血流阻断等手术方法。笔者上世纪80年代首先在国内提倡采用改良常温下全肝血流阻断技术（即在行常温下全肝血流阻断肝切除术时不阻断腹主动脉。) 此法大大提高了手术切除率,简化了手术方法,同样达到了无血切肝的目的[16]。低温灌注可提高对缺血的耐受性。但是此项技术较复杂,肝脏血流完全阻断的时间长,并可引起明显的血液动力学和某些生物化学方面的改变,其中尤以凝血机制方面的改变最为明显。因此该项技术较少使用。选择性(半肝/肝段)血流阻断技术允许对需要切除的肿瘤行精确的解剖学的定位，开展精确性肝切除。除了血流阻断技术，另一个能够减少出血的重要方法是肝切除时尽可能的限制手术中的液体入量，维持低的中心静脉压。需要有经验的麻醉队伍， 也需要外科队伍与麻醉队伍的出色的合作。有作者报道间断肝门阻断结合低的中心静脉压可以避免所有的大出血，并使得80％的病人在手术过程中不需要输血[17]。前方入路切肝术可减少了肿瘤破裂和肝脏出血的危险，减少脱落进循环系统的肿瘤细胞数。Belghiti报道预置吊带法可以帮助指导横切面和减少出血，使前路手术变得较为容易]。离体/半离体肝切除术能提高肝脏隐匿后方、侵犯肝后下腔静脉和主肝静而常规不能切除的肿瘤切除率。我们于1992年在国际上率先将半离体肝切除技术成功地运用临床，突破了肝脏外科禁区[18] 。近年，随着肝移植技术日趋成熟，使得离体/半离体肝切除术更加容易、安全和精确。在供肝匮乏的今天，离体/半离体肝切除技术对于常规肝切除难以处理的肝癌的治疗仍有一定的价值。

肝癌肝切除后主要并发症是术后肝功能衰竭。术后肝功能衰竭表现为：黄疸、凝血因子缺乏（凝血酶原时间延长或是国际化比值增高）、腹水和肝性脑病。目前PLF的治疗尚无大宗病例报道，多数中心包括我们多参照急性肝衰的治疗方法。采用内科基础治疗包括：停止或少用有肝脏毒性的药物制品、必要的基础生命支持措施、维护水电解质及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生的药物应用、预防应激性溃疡等并发症的发生等。重要器官功能的维护在PLF治疗中有重要地位，不仅因为这些器官功能恶化直接导致患者死亡，而且重要器官能改善使患者度过危险期，进而人工肝支持或肝移植成功率得以提高，同时严重并发症发生率降低。体外人工肝支持系统(artificial liver support systems ,ALSS)是指用人工方法来替代严重肝病患者衰竭的肝功能，为患者提供支持治疗的装置与方法。我们中心从1998年开始迄今一直在努力探讨急性肝功能衰竭人工肝联合肝移植新的治疗模式[19]。全部18例PLF除了基础内科治疗外，共进行42次非生物人工肝，4次生物人工肝, 人工肝联合肝移植2例。非生物人工肝方法包括血浆置换、Biologic-DT、CVVH 、MARS等; 生物人工肝采用聚砜膜纤维管自行构建新型BAL (BIOLIV A3A Reactor)，18例无一例死亡，2例经人工肝治疗成功过渡到肝移植。因此，ALSS或联合肝移植在治疗PLF有着极其重要的作用。