COPD相关性肺动脉高压

慢性阻塞性肺疾病是发病率和病死率极高的临床常见病，预计至2020年将成为全球第3大致死原因，同时也将位居世界疾病经济负担的第5位。近期报道对我国7个地区20245成年人群进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％。肺动脉高压(PH)是COPD的重要合并症，平均肺动脉压力(mPAP)与COPD严重程度密切相关,是预测患者预后的重要因素。与不伴有PH的患者相比较，如果COPD患者mPAP25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，其5年生存率显著降低。在中度和重度气流受限的患者中，如果其mPAP18 mm Hg，则急性加重的风险显著增加。严重气流受限、需长期氧疗的患者，如果mPAP25 mm Hg，则5年生存率由62.2％下降到36.3％。

一、COPD相关性PH的定义和分类

2008年Dana Point会议确定肺动脉高压诊断标准为：在海平面静息状态下，右心导管测定mPAP≥25mmHg，或运动状态下mPAP≥30mmHg。一般认为，COPD相关PH的定义为mPAP20 mmHg；合并重度PH是指 mPAP 35 mmHg，患者有呼吸系统疾病和(或)低氧血症。肺心病是指呼吸系统疾病所致PH继发的右心室肥厚和(或)扩张。

临床上大部分COPD患者并发PH时，PH为轻到中度升高。但也有些患者PH呈严重升高，而且其并无显著的气流受限，这种情况称为“不成比例”的PH。COPD合并“不成比例”的PH定义为mPAP35-40mmHg，伴有轻中度气流受限，但合并显著低氧血症、高二氧化碳血症及一氧化碳弥散量降低。COPD相关性PH临床可表现为显性高压和隐性高压两种类型。显性PH指静息时mPAP20 mmHg；隐性PH指静息时mPAP在正常范围，但运动后明显上升，mPAP≥30mmHg。

二、COPD相关性PH的流行病学

由于右心导管检查不可能大规模地进行，因此COPD相关PH的流行病学尚缺乏足够样本的数据。早期研究认为，每年约有6％的COPD患者可发展为肺心病，尸检资料也证实，约40％的COPD患者存在右室肥大，推测COPD相关PH的发生率不低。Weitzenblum等曾报道175例COPD患者(FEV1／VC为40％，PaO2为63 mm Hg)中PH的发生率为35％。Thabut等对215例拟行肺减容或肺移植术的晚期COPD患者进行研究，结果显示轻度(mPAP为26-35 mmHg)、中度(mPAP为36-45mm Hg)、重度(mPAP45 mmHg)PH的发生率分别为36.7％、9.8％、3.7％。在一个大规模的研究中，998例COPD患者(FEV1／VC≤60％)中约50％的患者mPAP20mm Hg，其中5.8％的患者mPAP35mm Hg。

三、COPD相关性PH的发病机制

国内外大部分学者曾认为COPD患者发生PH是因为低氧血症。近年来，研究发现吸烟而非缺氧是其最直接的致病因子，内皮功能失调、内皮平滑肌增殖最终导致肺血管重构是其病理特征[5]。因此，COPD合并PH的确切发病机制尚不清楚，可能是多种因素共同参与的结果，具体包括以下几个方面。

1、低氧性肺血管收缩(HPV)：

低氧可直接作用于肺动脉细胞膜离子通道直接引起肺血管收缩，此外，低氧可通过诱导产生许多内源性缩血管介质从而间接引起肺血管收缩；

2、血管内皮功能异常：

研究发现，不管是轻度或重度COPD患者，还是肺功能正常的吸烟人群，均存在肺血管内皮功能异常，包括eNOS表达减少，内皮素表达及活性增加等；

3、炎症机制：

炎症可能是早期COPD肺循环结构和功能改变的原因，它可能引起血管内皮功能发生异常，炎症细胞也可产生多种细胞因子和生长因子，作用于血管内皮细胞、平滑肌细胞及外膜，引起血管结构和功能改变。

4、肺血管重塑：

在长期缺氧、慢性炎症以及各种血管活性物质和生长因子的相互作用下，肺血管结果可发生改变，引起血管重塑。研究提示，吸烟可不依赖于肺功能改变而直接或通过炎症机制引起肺血管重塑。

5、遗传因素：

eNOS、ACEI等基因多态性与COPD相关性PH有关。

6、其他：

如血小板功能紊乱、肺动脉血栓形成等。

四、COPD相关性PH的诊断

1、临床表现

除COPD的症状外，与PH有关的症状多为非特异性，包括呼吸困难，多为劳力性，轻微活动即感心悸、气短、乏力，劳动耐力下降，甚至端正呼吸。少部分患者可出现胸痛，咯血较少见。发生右心衰竭时，则可出现食欲减退、恶心、腹胀等消化系统淤血表现。除COPD的体征外，常有紫绀、心率增快、P2亢进、三尖瓣区收缩期杂音、可闻及第三、四心音；如出现颈静脉充盈、肝脏淤血肿大、下肢水肿一般常提示右心功能不全。

2、辅助检查

（1）肺功能：肺功能测定可提示呼吸功能障碍的类型和程度，对诊断肺部基础疾病有很大价值。严重肺功能异常者多有PH存在，通过肺功能测定也可估计COPD患者的肺循环血流动力学情况。一般认为，COPD患者FEV1预计值70％时，肺血管阻力即可有增高。

（2）心电图：心电图变化主要与PH导致的右心室负荷加重以及低氧引起心肌细胞损伤等有关。表现为电轴右偏，右室肥大，顺钟向转位。

（3）胸部X线检查：除肺部基础疾病，常可发现PH和右心增大的征象。PH患者胸片可表现为：右下肺动脉扩张，横径≥15mm，其横径与气管横径比值≥1.07；中央肺动脉扩张，外周血管纤细；肺动脉段突出≥3mm，右前斜位肺动脉圆锥突出≥7mm等。

（4）超声心动图：超声心动图可以较清晰地显示心脏各腔室结构、各瓣膜运动以及大血管内血流频谱的变化，并可估测肺动脉压。通过检测三尖瓣最大返流速度所测到的肺动脉收缩压，与右心导管检查获得的资料具有明显的相关性。90％-100％具有右心衰竭表现的患者可以发现三尖瓣返流，如果无右心衰竭表现则成功率降低。COPD患者中高质量三尖瓣返流信号的检出率较低(24％-77％)。研究表明，超声心动图测得的肺动脉收缩压与右心导管所测数值相差2.8 mmHg，考虑到大多数COPD患者PH呈轻中度升高(mPAP35 mm Hg)，2.8 mmHg的偏差就较高了。

（5）心肺运动试验：心肺运动试验可以评价患者的心肺功能。严重的PH，尤其是“不成比例”的PH常表现为典型的“心力衰竭”类型。PH可能是COPD患者运动能力降低的少见原因，特别是“不成比例”的PH。6分钟步行试验简单易行，且重复性好。mPAP35 mm Hg的COPD患者与mPAP较低的患者相比较，其6分钟步行距离显著减少。

（6）右心导管检查(RHC)：RHC检查是诊断PH、评价右心功能和测量肺动脉压的金标准。RHC能够直接测定右心房、右心室、肺动脉和肺动脉嵌压以评估左心充盈压。RHC检查是一种有创性检查，且需要相关设备，临床上有一定危险性，故不能作为COPD患者的常规检查。

五、COPD相关性PH的治疗

（1）氧疗：长期氧疗和改善通气是目前最有效的治疗手段，近期可提高患者的6分钟步行距离，远期可提高患者的生存期。NOTT研究和MRC研究显示，长期氧疗只能改善少部分COPD合并PH患者的肺血流动力学参数(如PAP，PVR)，而绝大多数患者没有改善；长期氧疗可能延缓PH自然病程的进展。Ashutosh等根据COPD相关性PH患者对急性给氧治疗的反应性将其分成两组，将持续吸入28％氧24小时后mPAP下降5mmHg以上的称为“氧疗反应组”，相对组称“氧疗无反应组”。随访3年发现长期氧疗可延长“氧疗反应组”的生存率[6]。总之，对于慢性低氧血症与COPD相关性PH并存的病例建议长期吸氧，这样可以延缓PH的自然病程。对于COPD相关性PH患者中“氧疗反应组”亚群建议长期氧疗，因为可以延长生存期。吸氧时间越长，效果越好，建议每日吸氧时间应大于15小时。

（2）非特异性扩血管药物：目前国内外用于COPD相关性PH治疗的非特异性扩血管药物包括钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、硝酸盐类及α受体拮抗剂等。多数研究表明，COPD急性加重期及肺心病患者短期应用这些药物后，肺动脉压可降低，心排血量也有所增加。但研究也发现，应用上述药物可出现氧分压降低，这与药物抑制低氧性肺血管收缩，加重肺通气血流比值失衡有关。COPD患者长期应用CCB等扩血管药物后，患者临床症状及肺循环血流动力学情况并无任何改善，反而可能加重。

（3）一氧化氮(NO)：NO具有选择性扩张肺血管的作用。对于COPD相关性PH患者，NO吸入治疗可以改善血流动力学参数，但因其抑制低氧性肺血管收缩反应，加重通气/血流比值失调，从而影响氧合。小剂量NO(5ppm)吸入治疗即可达最佳氧合效果，但血流动力学参数的改善与剂量呈正相关，而大剂量吸入(40ppm)治疗则会不同程度影响氧合。NO长期吸入治疗可行性不大，其对COPD相关性PH的影响尚不明了。

（4）新型肺血管扩张剂(靶向药物)：这类药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂及磷酸二酯酶5抑制剂等。这类药物除扩张血管外，还具有一定抗增殖作用，对IPAH等动脉型肺动脉高压治疗效果令人鼓舞。Archer等研究发现，COPD相关性PH患者静脉持续应用依前列醇，开始阶段PVR明显降低，但24小时后出现快速耐受同时伴有PaO2明显降低，遂得出结论：前列环素治疗COPD相关性PH并无益处。研究证实，内皮素受体拮抗剂波生坦不能COPD相关性PH患者的运动耐力、肺功能、肺动脉压、最大氧摄入，相反，PaO2下降，肺泡-动脉氧分压差增加，生活质量恶化。磷酸二酯酶5抑制剂西地那非在COPD患者中的作用报道不多且互相矛盾。在IPAH等动脉型肺动脉高压患者中，波生坦起效主要通过增加心输出量而非减少肺动脉压力。在心输出量正常的情况下(绝大数COPD患者属于此类)，肺血管扩张剂如波生坦或西地那非就不起作用。由于COPD相关性PH是COPD的并发症，因此治疗的关键在于防止COPD病程进展，而新型肺血管扩张剂价值不大。

（5）他汀类药物：动物实验研究显示，辛伐他汀能抑制香烟烟雾诱导的肺气肿和肺血管重构，抑制PH的形成。他汀类药物抑制内皮素1的合成，降低肺动脉收缩压、延长运动时间。此外，他汀类药物有抗氧化、抗炎、免疫调节作用，能减少COPD的恶化，延缓肺功能的下降。

（6）抗凝治疗：COPD相关性PH患者由于血管内皮功能异常、血液粘稠度增加及活动减少，肺循环血流缓慢等原因，容易发生肺动脉原位血栓，加重PH，因此，对于住院患者及长期不能活动的患者应给予抗凝治疗，常应用低分子量肝素预防血栓。

（7）肺减容术和肺移植：肺减容术对合并显著肺气肿的COPD患者也许有益。一般而言，COPD合并严重PH(mPAP≥35 mm Hg)并不适合进行肺减容术。相反，肺减容术可能有不良反应，即可导致肺血管床的缩减。COPD患者在肺移植后PH可恢复到正常范围，对于所有重症PH患者，如果年龄小于65岁且没有合并症，均可以考虑进行肺移植。