骶神经调控技术治疗膀胱过度活动症

膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)是国际尿控学会(International Continence Society，ICS)提出的一个概念，是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，其病因尚不十分明确，所以为其诊治带来了不小的难度。一项流行病学调查显示，全世界在成年人中约3300万人有OAB症状[1]。OAB患者生活质量明显下降，Liberman等[2]通过SF20问卷调查了4896例大于18岁的OAB患者，结果显示OAB患者无论有无尿失禁，其生活质量评分均明显低于正常对照组。可见，OAB临床发病率高，严重影响患者的工作和生活。

在新的OAB诊治指南中,OAB的治疗主要包括行为训练、药物治疗,在上述治疗无效的情况下可以选择其他治疗方式,包括肉毒素注射、膀胱灌注辣椒辣素类似物、神经调控技术等。20世纪90年代以来，神经调控概念越来越被人们重视，骶神经刺激(sacral nerve stimulation, SNS)和骶神经调控(sacral never neuromodalation, SNM)为OAB的治疗提供了一种新的途径。本文拟对OAB发病机制及骶神经调控技术治疗OAB的进展进行介绍。?

一、OAB可能发病机制及对神经调控可行性

排尿活动分为两个不同的周期，即储尿期和排尿期。正常储尿和排尿依赖于支配排尿器官的自主神经和躯干神经间的共济协调。OAB的特征性异常即是这种周期活动的间隔时间缩短。一次正常的排尿活动，必须具备如下4个条件：

(1)中枢神经系统正常;

(2)自主神经正常，交感神经及副交感神经系统协调;

(3)膀胱解剖与生理活动正常;

(4)尿道解剖与生理活动正常。这4个环节构成一个统一的整体，任何一个环节出现障碍都会导致排尿活动异常，出现相应的临床症状。

人类的排尿活动相关的神经调控机制十分复杂，目前还有许多问题尚未阐明：如植物神经系统与排尿的关系，交感和副交感互有突触连接，交感α受体对不同部位的逼尿肌可产生与副交感M受体相同的作用等。以躯体运动神经支配为主的尿道外括约肌也同时受到植物神经支配。此外，精神因素是如何影响排尿活动也有待进一步研究。

脊髓中枢是排尿控制的低级中枢，也是大脑及皮层下中枢传入和传出的必经之路。盆神经节在排尿调控中起过滤器的作用[3]。支配膀胱和后尿道的副交感神经元位于脊髓S2～4中间外侧柱，盆神经节前神经元的轴突与分布于膀胱的节后神经元的突触联系既可位于盆神经丛的神经节内，也可位于膀胱壁内。排尿、排便、阴茎勃起、射精等生理活动都与盆神经和躯干神经间的共济协调有关。

OAB发病机制不明，有多种学说，目前认为有以下4种：

(1)逼尿肌不稳定：由非神经源性病因所致，储尿期逼尿肌异常收缩引起相应的临床症状;

(2)膀胱感觉过敏：在较小的膀胱容量时即出现尿意;

(3)尿道及盆底肌功能异常;

(4)其他原因：如精神行为异常，激素代谢失调等[4]。?

膀胱感觉过敏与OAB是近年热议的话题。当膀胱感觉过敏时，在较小的膀胱容量下，频繁的传入冲动到达桥脑排尿中枢必然会导致产生频繁的尿意。目前研究表明，位于膀胱壁内的感觉神经及其受体在膀胱感觉功能形成中起着重要作用[5]。膀胱感觉的传入神经纤维包含有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维。一旦Aδ纤维兴奋阈值降低，过早将兴奋传至排尿中枢，就会导致尿频等OAB症状;当下尿路出现炎症的时候，感受化学性刺激的C纤维会兴奋，同样产生OAB症状。位于神经末梢的神经受体在膀胱感觉功能的形成中起着中介作用,位于膀胱黏膜下层的神经末梢的嘌呤能受体亚型(P2X3)受体表达异常可能会导致OAB症状的产生。膀胱逼尿肌组织内的传入神经纤维以及黏膜下神经丛内还大量表达对辣椒辣素敏感的辣椒素受体[6]。

继发性OAB的发生过程至少应包括2个主要环节：

(1)起病原因作用于逼尿肌;

(2)逼尿肌组织最终出现不稳定收缩。神经调控在上述两大环节中如何作用于逼尿肌和逼尿肌的兴奋是目前临床和基础研究的热点[7]。其涉及逼尿肌兴奋性的神经调控及逼尿肌细胞间兴奋传递的调节。通过骶神经的刺激和调控使一条或几条神经兴奋，能够影响另一条或几条的盆底神经通路的活动，因此SNS或SNM可通过兴奋或抑制这些神经根而达到治疗下尿路功能障碍的目的。

二、SNM技术治疗OAB

神经调控技术治疗神经源性膀胱的作用机制，主要是经电刺激作用，利用特定参数的电流，刺激盆腔组织器官或支配它们的神经纤维和神经中枢，通过对效应器的直接作用，或对神经通路活动的影响，以改善储尿或排尿功能。多年来人们实践使用多种神经调控技术治疗OAB，主要有：

(1)排尿中枢的电刺激;

(2)膀胱电刺激(膀胱内电刺激或膀胱直接电刺激法)[8];

(3)外周电刺激及调控，包括骶神经根电刺激、阴部神经电刺激、盆底肌电刺激及阴茎背神经电刺激等;

(4)其他电刺激技术，如体表电刺激、脊髓电刺激、盆神经电刺激、中医针灸等。临床上曾采用刺激下肢皮神经和会阴、阴道和阴茎皮肤以治疗急迫性尿失禁，并取得一定的疗效[9]，但长期疗效多不尽如人意。由于经S3神经调节治疗便于电极固定，埋置电刺激发生器的部位稳定，也不易损伤该部位神经的其他功能，因此目前经S3骶神经调节治疗是最常用的途径。

1.、NM技术发展历程：电刺激始于1954年Boyce膀胱壁内植入电刺激术及1963年Caldwell进行尿失禁的治疗[10]。20世纪80年代末期，Schmidt等[11]发现，骶神经根刺激能够抑制不协调的神经反射，为神经调控及SNS技术的成熟奠定基础。植入式SNM治疗是1998年Shaker等用于顽固性急迫性尿失禁病患者及1999年Schmidt等用于慢性尿潴留患者以后[12]，通过多家医学中心的研究报告，其临床疗效得以确认，同时得到美国药物食品管理局(FDA)及国民健康局(NIH)的临床治疗许可，随后开始在临床应用的。

2、SNM技术作用机制：电刺激通过神经的活动、肌肉收缩和神经兴奋与肌肉收缩的耦联等产生治疗作用，能引起肌肉的收缩、激活神经反射和调节中枢神经系统的一些功能。SNS是利用介入技术将一种短脉冲刺激电流连续施加于特定的骶神经(S3或S4),以剥夺神经细胞本身的电生理特性,人为激活兴奋性或抑制性神经通路,干扰异常的骶神经反射弧,进而影响与调节膀胱、尿道括约肌及盆底等骶神经支配的效应器官的行为,起到“神经调理”的作用。

SNM是用较低的电压兴奋骶神经根中的传入纤维，经脊髓和脑桥反射后再作用于排尿、排便盆腔器官，调节平衡其贮存与排尿功能。它可以恢复尿路控制系统内兴奋与抑制之间的正常平衡关系，改善排尿功能障碍的两种相反的症状，即急迫性尿失禁和尿潴留。

3、手术方式：难治性、不能耐受药物治疗、存在盆底功能紊乱、包括非梗阻性尿潴留和不完全的膀胱排空的OAB患者，都适合SNM。治疗将分为2个阶段[13]：试验性测试与永久性植入。在进行试验性调节后，记录3～7 d的排尿日记，并与术前排尿日记或关闭刺激器后的排尿日记状态作比较;如果急迫尿失禁次数、尿频尿急症状有50％的客观改善，主观症状明显改善，剩余尿明显减少，表明试验性调节有效，可考虑永久性植入起搏器[14]。美国已研制并生产的永久性骶神经根调控器称为Interstim系统。目前美国FDA通过了Interstim的3类绝对适应证：

(1)难治性急迫性尿失禁;

(2)难治性尿频、尿急综合征;

(3)非梗阻性慢性尿潴留。

骶神经测试：所有患者在骶神经测试前记录排尿日记5 d。测试可以在手术室或门诊进行，患者取俯卧位，术者用标记笔在体表标出左右S2、S3和S4骶孔的位置。用穿刺套针与皮肤成约60°斜向穿刺，进入骶孔，从0 V开始逐渐增加电压，刺激骶神经根，观察患者的感觉和运动应答。S2、S3和S4神经根的应答反应不一样：S2神经根通常不产生感觉反应，其运动反应有肛门括约肌和会阴的前后收缩(称clamp反应)及腿的旋转动作;S3的感觉反应为阴道或直肠的振动感或牵拉感，并传至阴唇或阴囊，运动反应包括肛提肌收缩(所谓“风箱样”反应)和NFDC3趾的跖屈反射;S4可有直肠牵拉感，也产生“风箱样”反应(但不如S3)，有腿和脚趾的运动反应。

S3主要负责肛提肌功能，对下肢运动功能影响较少，故通常选择在S3水平放置电极，但最终由各骶神经的应答结果来决定测试电极留置的位置。选定骶孔后，拔出穿刺套针的导芯，插入测试电极，退出穿刺针。电极在体外妥善固定，并与脉冲发生器连接，测试3～7 d，记录排尿日记5 d。比较测试前和测试期的结果。如果有显著(50％)的客观性改善和(或)显著的主观性改善，则可考虑行永久性植入手术。

永久性植入术：植入术在全身麻醉(不用肌松药)下进行，体位取俯卧位。先重复上述穿刺套针测试。找到最合适的骶孔(即出现理想的应答反应)。取骶下正中切口，长6～10 cm，逐层切开皮肤、皮下组织和腰背筋膜，分离留置穿刺套针侧的脊旁肌肉，暴露出骶骨骨膜。在退出穿刺套针的同时将永久电极插入选定的骶孔，进行测试以调节插入合适的深度，这个深度应保证电极的4个触点(0、1、2、3电极触点)中，至少3个有理想的运动反应(肛提肌的“风箱样”反应和NFDC3趾的跖屈反射)。

选定插入的深度后将永久电极固定在骶骨骨膜上，以确保电极不发生移位，此时应再次测试，以证实电极无移位。在髂后上嵴水平的侧腹壁另做一切口，长约5～7 cm，切开皮肤和皮下组织，在肌膜表面与皮肤组织之间分离出一个可容纳神经调节器的间隙(皮下囊)，将电极另一端经皮下隧道引至该皮下囊。置入神经调节器，用延伸导线将永久电极和神经调节器连接起来。逐层缝合切口，术后拍摄骶骨正侧位X线片，了解电极位置是否正确。1周后使用医生远程控制器打开神经调节器，设置合适的刺激参数和模式。教会患者使用患者远程控制器打开和关闭调节器和调节刺激强度。记录植入前后排尿日记和植入后的不良反应。

近年来出现了经皮微创有齿刺激导线穿刺植入技术，该技术采用倒齿状导线设计，确保刺激导线术后不发生移位。在局部麻醉下进行植入术，患者能配合并诉说知觉反应，帮助选取最佳的植入位置而提高疗效，另外创伤小、感染机会少、恢复快，使植入手术在门诊开展成为可能[15]。

4、Interstim疗效和并发症：以尿频、尿急和急迫性尿失禁症状为主的OAB的治疗方法很多，由于电刺激神经调控治疗价格昂贵，主要用于顽固性OAB患者。Interstim的治疗效果是基于一种正确的测试刺激，从而可以进行长期且是可逆的设备植入。?

近年来，骶神经电刺激神经调控对OAB的长期疗效渐有报道，其被认为是一种药物治疗无效的OAB的重要治疗手段，越来越受到医生和患者的认同。关于疗效, 目前已有数百篇的报道, 包括多项多中心临床试验。受设备、操作技术者、入选病例的数量、判断疗效标准、 随访时间长短的不同，结果差异较大。总的有效率一般在40％～75％。总的分析看来，SNS对难治性的急迫性尿失禁，难治性的尿频、尿急综合征疗效相对较好。

一项前瞻性、随机、多中心的SNS临床研究表明[16]：在SNS术后6个月，77％随机接受SNS植入术的急迫性尿失禁患者已完全没有重度漏尿的发生，与之相比未植入的对照组仅为8％;在这组患者中，临床效果持续达18个月，此时植入组52％患者达到完全干燥、24％的尿失禁者得到大于50％的改善。同样，与未植入的对照组相比，在SNS术后6个月难治性尿频尿急症患者的平均每日排尿次数显著下降，植入组显著下降率为56％，而对照组仅为4％;慢性尿潴留患者的残余尿量也显著降低，植入组无残余尿率为69％而对照组仅为9％。

由此可见，SNM是一项有效且临床可行的微创伤治疗方法，适应证是那些常规治疗无效的难治性排尿功能障碍者。Sielgel等[17]的调查结果显示：在植入Interstim设备3年后，59％的急迫性尿失禁患者获得持续性的明显改善，46％患者的尿失禁症状完全缓解;而在植入Interstim设备3年后56％的尿频尿急的患者其排尿次数减少50％。van Kerrebroeck等[18]报道了全球17个医学中心使用SNM技术治疗的152例急迫性尿失禁、尿频、尿潴留的患者(随访达5年)，结果显示患者的漏尿事件从(9.6±6.0)次/d下降到(3.9±4.0)次/d，尿频事件从(19.3 ±7.0)次/d到(14.8±7.6)次/d，排尿量从(92.3±52.8) ml/次增加到(165.2±147.7) ml/次;没有发生影响到生活质量或不可逆的并发症。

另外Interstim 技术对于压力性尿失禁术后的难治性OAB的患者也是有一定作用的，Sherman等[16]报道一组患者中，65％的患者对测试刺激产生应答，并进行了永久的电极植入，其症状也获得了改善。

SNS植入术存在一定的并发症发生率。目前报道较多的并发症是疼痛或感染。电脉冲发生器移位的发生率为33％。常见的并发症还包括导线所处位置的疼痛(25％)，与导线相关并发症如导线移位(16％)、伤口愈合不佳(7％);9％患者因各种原因而必须移除该电极，随着技术的不断提高，这些并发症的发生率亦逐渐减少[19]。

5、国内应用现状：目前国内已有医生开始使用经皮的SNS技术治疗OAB，近年他们也采用Tined Lead电极在C臂机下行经皮微创穿刺植入S3骶孔，作骶神经调控的实践。该技术为倒齿状电极设计，实现微创，确保刺激电极术后不移位;操作在局部麻醉下进行，植入同时可进行测试，为Ⅱ期永久性植入术创造了条件，更适合中国的国情，有较好的?前景。

2007年唐华等[20]报道女性OAB患者使用经皮SNM技术(采用针灸针穿刺S3神经孔处，以电脑随机脉冲针疗仪发出脉冲)40周后，通过排尿日记、患者症状及治疗前后抑郁与焦虑的心理评分来分析患者的生活质量有无改善。结果23例患者日排尿次数显著减少,平均排尿量增加,尿急程度减轻;9例症状略有改善,疗效不显著。症状明显改善者治疗前后抑郁与焦虑的心理评分也明显改善。另外其进一步开展了SNM同其他治疗方式的比较工作，包括使用辣椒辣素类似物和托特罗定，其结果均显示SNM技术不仅可改善OAB的下尿路症状，而且其副作用轻微[21]。

应该来说，这是一种新的尝试，也是结合我国国情开展的骶神经调控治疗技术的初步工作，希望能对国内的同行有所启发。

6、发展前景：虽然目前SNM只被证实可用于急迫性尿失禁、尿急、尿频综合征及非梗阻性尿潴留，但Interstim已经正被研究用于其他神经源性的盆底功能紊乱，包括慢性骨盆疼痛综合征、间质性膀胱炎、排便困难、肠易激综合征和慢性便秘，但其安全性和有效性还有待进一步的研究。

SNM是一项有效的、临床可行的微创伤治疗OAB技术，为常规治疗无效的难治性OAB者带来希望。但其价格较昂贵，刺激器因电池7～10年的寿命限制需定期更换，可能影响其在国内广泛使用。另外，手术技术存在学习曲线。希望能通过不断扩大临床病例来加强合作与交流，降低材料设备的价格，开发价格适中的国产化产品，使更多的患者受益。

三、小结

随着生活质量的日益提高，人们对于健康的要求越来越高，欧洲6国关于OAB发病率的一项调查结果显示, 在16 776名被调查者中，16.6％ 有OAB表现，OAB发生率随年龄增加而增高, 但男女间差异无统计学意义[22]。OAB在美国被列为十大慢性病之一，发病率高于糖尿病和胃溃疡。Stewart等[23]对美国5204名18岁以上人群进行电话调查，结果显示男性OAB患病率为16.0％(394/2469), 女性为16.9％(463/2735)。

在常规的OAB治疗中，行为训练和药物治疗取得了一定的效果，但是由于病因的复杂性，仍有部分患者不得不接受特殊的治疗方式，这就包括SNM技术的应用。在这一领域仍有许多未知的空间等待我们去探索，希望同仁们能和我们一起关注这个领域的发展，为患者提供更好的治疗途径。