乳腺癌如何治疗

一、非浸润性乳腺癌（原位癌）的治疗方法

乳腺原位癌是指发生在乳腺的导管或小叶的早期癌，是组织学上的概念，分别称为导管内原位癌与小叶原位癌。乳腺原位癌是临床相对少见的特殊类型的乳腺癌。绝大多数乳腺原位癌患者适合采用保留乳腺加全乳放射治疗，但对多中心灶者仍宜全乳切除。没有必要行腋窝淋巴结清扫。乳腺导管内癌也没有化疗的必要。接受保乳手术加放疗的患者，如ER（雌激素受体）阳性，术后可考虑服用他莫昔芬5年以降低发生同侧乳腺癌的风险。

乳腺小叶原位癌通常是多中心的，并且多双侧乳腺发病，一般认为乳腺小叶原位癌手术治疗并非必需，可以仅行观察随访，因为这类患者很少发展为浸润性癌，并且由其发展来的浸润性癌组织性特点良好，在适当监测下，很少死于继发的浸润性癌。建议口服他莫昔芬降低发生浸润性癌的风险。随访包括每6-12个月的体格检查，持续5年，然后每年1次，建议每年进行1次钼靶检查。特殊情况下，如BRCA1/2突变，或有明确乳腺癌家族史，可行预防性双侧乳房切除手术。

二、浸润性乳腺癌的治疗方法

1、术前检查

应包括：血常规，肝肾功能检查和碱性磷酸酶检测，钼钯摄片，乳腺及相应淋巴引流区域超声，肝脏超声，心电图，胸片；已行组织学活检的测定雌、孕激素受体（ER、PR），Her-2。如果有骨痛症状或碱性磷酸酶升高则需要行骨扫描。

2、根据病期选择合理的乳腺癌治疗策略

乳腺癌治疗应该提倡遵循指南，规范治疗。针对不同阶段的乳癌，采取不同的治疗策略。绝大多数浸润性乳腺癌需采取以手术为主的综合治疗。

（1） I、IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌（早、中期乳腺癌）的手术治疗

早、中期乳腺癌可首先选择常规手术治疗。手术治疗包括两个部分：对乳房病灶的处理和腋窝淋巴结的处理，前者主要有全乳切除或保留乳房的局部切除两种方式，后者主要有前哨淋巴结活检及腋窝淋巴清扫两种方式。

乳腺癌外科手术治疗经历了局部切除、Halsted经典乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术以及保乳手术等术式的变化，手术范围经历“小-大-特大-中-小”的轮回变更。目前切除全乳房的乳腺癌改良根治术是我国治疗乳腺癌的主要术式。随着生物学和免疫学研究的深入，人们逐渐认识到乳腺癌是一种全身性疾病，早期即可能有血行转移。这种认识导致保乳（保留乳房）手术的兴起，手术范围又回归到了局部切除术。但现代的保乳手术，不同于以前的局部切除手术，因为乳腺癌规范化保乳手术治疗是手术、放疗、辅助化疗、内分泌治疗等多种疗法序贯应用的综合治疗。保乳手术主要考虑的因素包括肿瘤大小、肿瘤/乳腺比值、肿瘤生长的部位以及病人知情同意等因素。一般来说，保乳手术主要适用于距离乳晕3厘米以上、肿瘤直径小于3厘米，腋窝淋巴结无转移的病例。已经证实，这些病例行保乳手术，其长期生存率与改良根治术是相同的，只是局部复发率稍高，术后常规放射治疗可以减少局部复发率。保乳手术原发肿瘤切缘距瘤缘的距离非常重要，要求镜下切缘无肿瘤细胞浸润。手术中切缘送冰冻切片或印记细胞学检查明确切缘安全度，术后还要重点检查切缘，进一步明确切缘距瘤缘的距离，决定术后辅助治疗的力度。

腋窝淋巴结清扫一直被认为是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其目的不仅仅是为了切除转移的淋巴结，更重要的是了解腋窝淋巴结的状况，以便确定分期，选择最佳的辅助治疗方案。但腋窝淋巴清扫可能导致腋窝淋巴水肿、上肢运动受限、感觉异常等并发症。故近年来，对临床未发现腋窝淋巴结转移的患者，主张先行前哨淋巴结活检术。前哨淋巴结就是原发肿瘤引流区域淋巴结中最先接受淋巴引流、最早发生淋巴转移的淋巴结。标记前哨淋巴结的的方法有放射性示踪剂法和蓝色染料法。通过前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结是否转移的准确性目前已达95％～98％。若前哨淋巴结阴性，则不必行腋窝淋巴结清扫，从而避免了患侧上肢淋巴水肿等并发症。

（2） IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌（中期乳腺癌）的新辅助治疗

对有保乳意向的IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌，可选择术前新辅助治疗，包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。对完全缓解或部分缓解（达保乳标准）患者可行保乳根治手术。新辅助化疗前有条件行前哨淋巴结活检者，根据前哨淋巴结情况决定是否行腋窝淋巴结清扫。

（3） IIIA（不含T3N1M0）、IIIB、IIIC期乳腺癌（局部晚期乳腺癌）的新辅助治疗

对局部晚期乳腺癌患者首选新辅助治疗，包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。争取获得缓解后行局部手术治疗。新辅助治疗的目的是降低肿瘤分期，使不可手术的局部晚期患者可以手术切除，争取更多的保乳手术机会，同时也起到体内药敏试验的作用。

新辅助化疗的周期数要根据不同病期和治疗目的而定。严格的疗效评价对决定后续治疗非常重要。一般认为每个周期应查体了解肿瘤大小变化，2个周期后进行影像学 （B超和X线）评价临床疗效，3-4个周期后根据疗效评价决定下步治疗，必要时可以通过穿刺了解病理改变。疗效达临床CR（完全缓解）或PR（部分缓解）的患者应该继续原方案化疗至6个周期；疗效欠佳的患者考虑改变治疗方案，如更换药物治疗方案、放弃保乳改行根治手术或局部放疗等。局部晚期患者在有效的新辅助治疗后，一般选择改良根治术；新辅助治疗后可以保留乳房，但治疗前原发肿瘤较大或腋窝淋巴结转移的患者，选择保乳手术应慎重。新辅助治疗后术后辅助治疗，应注意患者手术时分期已经改变，所以应该根据新辅助治疗前的分期来决定是否辅助放疗。激素反应性患者辅助治疗以内分泌治疗为主。

（4） IV期的乳腺癌（远处转移）的综合治疗

IV期乳腺癌已有远处脏器转移，目前一般无法治愈，预后不良，但经积极治疗仍有10％左右的患者能获得5年以上生存。发现乳腺癌远处脏器转移后，要根据不同的情况积极治疗。同样，乳腺癌转移灶的治疗也分为局部治疗和全身治疗。由于远处转移提示着肿瘤细胞可能在全身各处存在，全身治疗是必不可少的。全身治疗中化疗和内分泌治疗根据患者具体情况应用。对于治疗中出现转移灶，一般认为前面用过的药物已经耐药，应该更换第二线药物治疗。有些出现转移的乳腺癌可以加用局部治疗。假如肝脏或肺的转移灶是单发的且病灶较小，患者全身情况许可下可以先作转移灶的切除手术，一方面取得病理诊断，一方面最大限度消灭肿瘤细胞。对肺转移、胸膜转移出现的胸水，可以胸腔穿刺先放出胸水，然后在胸腔注射化疗药物。骨转移出现的疼痛可以局部放疗，以及双磷酸盐治疗。胸壁局部的转移灶可以手术切除，局部胸壁再做放疗。

对于相当晚期的乳腺癌，医学发展的局限性使得目前并无好的方法。这部分患者的治疗以减轻痛苦、提高生活质量、延长生命为主。

3、根据不同情况决定术后的治疗（观察、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗）。

(1) 辅助化疗

多数乳腺癌为一全身性疾病已被众多的实验研究和临床观察所证实。当乳腺癌发展到大于 1cm ，在临床上可触及肿块时，往往已是全身性疾病，可存在远处微小转移灶，只是用目前的检查方法尚不能发现而已。手术治疗的目的在于使原发肿瘤及区域淋巴结得到最大程度的局部控制，减少局部复发，提高生存率。但是肿瘤切除以后，体内仍存在残余的肿瘤细胞。基于乳腺癌在确诊时已是一种全身性疾病的概念，全身化疗的目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。

术后辅助化疗的适应症：欧洲St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为Endocrine responsive （ 内分泌治疗有反应 ）、Endocrine nonresponsive （ 内分泌治疗无反应 ）、Uncertain endocrine responsiveness （ 内分泌治疗反应不确定 ）；再按照其他因素将复发风险细分为：低度危险（低危）、中度危险（中危）和高度危险（高危）。低危的定义：腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：病灶pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。中危的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② 腋LNM 1-3（腋淋巴结1-3枚转移） 和HER-2( - )。高危的定义：① 腋LNM 1-3 和 HER-2 ( + ) ；② 腋LNM 3。

对低危患者不进行化疗，高危患者需进行化疗，中危患者内分泌治疗有反应可以单用内分泌治疗不予化疗，也可以先用化疗序贯内分泌治疗，内分泌治疗无反应需要化疗，内分泌治疗反应不确定需要化疗序贯内分泌治疗。

而美国NCCN指南的化疗适应症与St.Gallen共识有所不同，对腋淋巴结阳性者，均行化疗。腋淋巴结阴性，肿瘤大于1cm，ER阴性或HER-2阳性的，均需化疗，ER阳性且HER-2阴性的，考虑化疗。腋淋巴结阴性，肿瘤大小在0.6-1.0cm，ER阴性或HER-2阳性的，或肿瘤为中、低分化的，考虑化疗。腋淋巴结阴性，肿瘤小于0.5cm，或肿瘤大小在0.6-1.0cm而高分化、无不良预后因素的患者，不进行化疗。管状癌或粘液癌有特别的标准，腋淋巴结阳性或肿瘤大于3cm的，如激素受体阴性，化疗，激素受体阳性，内分泌治疗。腋淋巴结阴性的，如肿瘤小于1cm，不治疗，肿瘤在1-3cm的，激素受体阳性的，考虑内分泌治疗，激素受体阴性的，考虑化疗。

化疗方案的选择：

低危的腋淋巴结阴性：CMF×6 或AC / EC×4-6。具体为CMF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1,d8，5-FU 500 mg/m2 IV d1, d8，28天为1个周期，共6个周期。AC方案：多柔比星 60 mg/m2 IV d1，环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共4个周期。CE方案：表柔比星 100 mg/m2 IV d1， 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共 4-6个周期。

有高危复发因素的腋淋巴结阴性：FAC / FEC × 6 或 TC × 4。具体为CAF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl，5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8，多柔比星 50 mg/m2 IV dl，28天为1个周期，共 6个周期。 FEC方案：环磷酰胺 500 mg/m2 dl，表柔比星 100 mg/m2 d1，5-FU 500 mg/m2 d1, d8，21天为1个周期，共 6个周期。

腋淋巴结阳性：AC × 4→T × 4( AC 序贯紫杉醇 )，FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC × 6( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) 。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗， AC×4 → T×4 ；或A→T→C ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。

化疗的副作用及其处理：

乳腺癌化疗主要的副作用有：1）化疗药物会影响胃或大脑呕吐中枢使人产生恶心呕吐。2） 阿霉素类药物可引起患者脱发、心脏损害。3）化疗可抑制骨髓产生红细胞的能力，使患者感到虚弱、疲劳、头晕或气急。4）抗癌药物影响骨髓造血功能，使白细胞下降，同时易造成全身各部位感染，如口腔、皮肤、肺、肠道等。 5）有些化疗药物会影响肠粘膜细胞引起腹泻。6）化疗可直接引起便秘，这也可能是化疗后患者活动减少，饮食结构不合理造成。7）环磷酰胺可刺激膀胱引起尿痛、尿急、尿频、发热等症状。

处理：白细胞过低时可注射粒细胞集落刺激因子提升白细胞数量，化疗前后注射止呕剂可预防及治疗恶心呕吐反应，应用肾上腺皮质激素可预防和治疗过敏反应，同时可适当减轻心、肝及肾脏的毒性反应，一般对脱发不必顾虑，治疗期间可佩戴假发，多数在化疗结束后约3个月，头发可逐渐长出。另外，在化疗期间，病友应适当加强营养包括补充蛋白质、能量及维生素等，注意休息，保证睡眠，适当的体育锻炼，解除心理包袱，保持心情愉快和家庭和睦也尤为重要。

(2) 放射治疗

接受保留乳房的局部切除术术后患者，均需放射治疗以减少局部复发率。

根治术或改良根治术后辅助性放疗：术后放疗能降低局部和区域淋巴结复发率，这是术后放疗的最大好处。从总体上术后放疗不增加生存率，但对于病灶位于内象限，腋窝淋巴结阳性者，术后放疗可能提高生存率。

下列情况适合放射治疗：

1、各象限病变，乳腺原发灶大于5cm，皮肤有水肿，破溃、红斑或与胸肌固定，腋窝淋巴结转移20％，或4个及以上者。

2、内象限或中央区病灶，腋窝淋巴结阴性，但有复发转移高位因素或辅助检查怀疑内乳淋巴结转移者，照射内乳淋巴结。

3、腋窝清扫不彻底，有淋巴结结外侵犯，淋巴结融合成团或与周围组织固定时，术后应放疗全腋窝区。对外象限病变小于5cm、腋窝淋巴结无转移者，不作术后放疗。

(3) 内分泌治疗

大部分乳腺癌细胞的生长受雌激素、孕激素的影响，对于激素依赖型乳腺癌，阻断雌激素、孕激素受体可以抑制乳腺癌细胞的生长。

首先应根据激素受体情况选择是否进行内分泌治疗。雌激素（ER）和/或孕激素（PR）受体阳性患者，尤其是雌激素受体阳性患者，作为术后辅助化疗的序贯治疗或单独治疗，内分泌治疗可明显提高乳腺癌患者10年无病生存率（DFS）和总生存率(OS)。美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议,对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者，需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。

凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗，但那些淋巴结阴性且满足下列条件之一的患者除外：

1、原发肿瘤微浸润，

2、病灶直径小于0.5cm，

3、病灶直径在0.6-1.0cm，高分化且无不良预后因素，因为这些患者预后很好，从内分泌治疗中的获益非常有限。

其次，判断是否绝经是选择乳腺癌内分泌治疗药物类型的基石。乳腺癌术后辅助内分泌治疗需要首先判断是否绝经。绝经前需选用三苯氧胺，而芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺，绝经后优先选用芳香化酶抑制剂。由于芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者是没有效果的，所以不能用于绝经前。

目前对绝经的定义是：

1、双侧卵巢切除术后；

2、年龄大于60岁；

3、年龄小于60岁，停经大于12个月，没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内；

4、年龄小于60岁，正在服用他莫西芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内；

5、正在接受LH-RH激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经；

6、正在接受化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据；

7、因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经状态。

绝经后激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择：1. 阿那曲唑或来曲唑5年；2. 三苯氧胺2－3年后，序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑；3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑或依西美坦5年；4. 对患者存在芳香化酶抑制剂禁忌症或不能接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，仍然可以用三苯氧胺5年。

绝经前激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择：1. 三苯氧胺5年；2. 先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂5年。3. 如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再行后续强化芳香化酶抑制剂治疗5年。4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

我国乳腺癌绝经前相对较多，而其治疗有特殊性。卵巢功能抑制治疗绝经前乳腺癌早有成功经验，卵巢功能抑制可以手术切除或药物抑制（诺雷德 Zoladex），药物抑制克服手术和放疗去势的缺点，并且功能可逆，更能为年轻患者所接受。

(4)分子靶向治疗

所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

在乳腺癌的发病因素中，有一个叫作HER2（人表皮生长因子受体-2）的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种人源化抗体，能特异性地与基因HER2所表达的蛋白受体在肿瘤细胞膜外结合，从而阻断肿瘤细胞的信息传播通道，达到治疗恶性肿瘤的目的。另外，赫赛汀是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中，赫赛汀介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

既然分子靶向治疗具有如此神奇的疗效，那么是不是所有的乳腺癌患者都可以使用呢？当然不是，分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。拿曲妥珠单抗来说，在使用前首先要确定乳腺癌患者体内有没有可以进攻的目标，即HER2基因表达的蛋白受体，临床上检测HER2基因就相当于在使用雷达和卫星定位，一旦明确目标的存在，使用曲妥珠单抗就能取得明显的打击效果；否则，如果目标不明确，也就是说对HER2基因呈阴性反应的患者，盲目使用只会事倍功半。因此，在乳腺癌患者的前期手术治疗过程中，应常规检测HER2基因的表达情况，以便为将来的分子靶向治疗创造有力条件，做到“精确制导，弹无虚发”。

临床上应在符合免疫组织化学方法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）技术检测HER-2质量认证标准的实验室检测。HER-2过表达之FISH检测阳性或IHC检测HER-2（+++），IHC检测HER-2（++）的患者应由FISH证实。曲妥珠单抗可作为化疗结束后的治疗，也可以在AC→T方案中与紫杉醇同时开始使用，考虑到心脏毒性，不与蒽环类同时使用。曲妥珠单抗按照每周或每三周方案治疗一年，并密切监测新功能。

目前认为HER-2过表达的患者，只要淋巴结阳性均应给予曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。淋巴结阴性但肿瘤大于1cm，也建议给予曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗。但组织性分化良好的管状癌和粘液癌，不论淋巴结及肿瘤大小如何，均不建议赫赛汀治疗。

赫赛汀产品特点：

1、赫赛汀可单药使用,与传统化疗方案相比,不良反应少，耐受性好,更有简便的剂量方案,病人可在门诊时治疗。

2、赫赛汀可联合化疗,被证明有着更良好的临床疗效, 比用标准化疗治疗的患者的生存期延长了45％。

3、赫赛汀使预后很差的HER2(人体表皮生长因子受体2)阳性的乳腺癌患者的生存率和生活质量有了显着提高。

用法用量：每支440mg，6支一疗程，首次用量是：220mg，之后110mg。标准剂量：初次负荷剂量：建议赫赛汀初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量：建议每周赫赛汀用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。

赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。

4、手术后随访复查

乳腺癌建议术后2年内每4个月行乳腺临床体检，然后3年每6个月一次，以后每年一次体检，每年钼钯摄片。放疗患者5年内每年行胸片检查，服用三苯氧胺的妇女每年检查子宫和盆腔。