晚期胃肠神经内分泌肿瘤的内科治疗

正常胃肠道粘膜弥散分布有许多内分泌细胞，分泌多种胃肠道激素，也可以说胃肠道是人体最大的内分泌器官。胃肠道内分泌细胞来源的恶性肿瘤，统称为胃肠神经内分泌肿瘤，包括发生在胃、小肠、直肠、结肠等部位的神经内分泌肿瘤。胃肠神经内分泌肿瘤从病理上分为高分化的神经内分泌瘤（G1/G2）和低分化的神经内分泌癌G3，它们恶性程度不同，治疗策略有很大的不同。

胃肠神经内分泌肿瘤和类癌综合征

胃肠道神经内分泌肿瘤（类癌）可以分泌很多种激素，如胃泌素、5-羟色胺、组织胺、速激肽等。部分患者可以出现激素相关的症状叫类癌综合征，典型的表现为腹泻、发作性皮肤潮红、腹痛等症状，伴有类癌综合征的患者往往有明显的肝脏转移。当患者腹泻久治不愈时，要警惕胃肠道类癌，除了做胃镜、结肠镜，要注意查小肠和肝脏。而大约70％的胃肠道神经内分泌肿瘤患者并不出现类癌综合征。

胃肠道类癌、胃肠神经内分泌肿瘤和神经内分泌癌

胃肠道类癌、胃肠神经内分泌肿瘤和神经内分泌癌，很多人概念不清包括不少患者和家属，部分是由于病理报告使用的术语不统一造成的。

胃肠神经内分泌肿瘤，根据病理分级，分为1级（G1）、2级（G2）和3级（G3）。高分化胃肠神经内分泌肿瘤1级，旧称类癌，现在还在使用，如胃类癌、直肠类癌、小肠类癌属于这一类。高分化的胃肠神经内分泌肿瘤包括G1和G2，肿瘤生长相对缓慢，恶性度较低。低分化胃肠道神经内分泌癌G3，恶性程度高，预后不良。也就是说高分化神经内分泌肿瘤在大多数情况下，与胃肠道的类癌，是同一个意思，但低分化的神经内分泌癌就不能叫类癌。按最新的WHO病理诊断标准，高分化的神经内分泌肿瘤G2，也不能叫类癌。无论是神经内分泌肿瘤G1G2还是神经内分泌癌G3，都是恶性肿瘤，只是恶性程度不同。

预后和生存期

患者的临床分期和病理分级决定了患者的预后和生存期。临床分期是根据确诊时肿瘤的大小、有没有淋巴结扩散及肝肺骨转移等情况而定的，临床分期分4期，1期2期算早期，3期4期就是中晚期。一般来说，肿瘤分期越晚，病人的生存期越短。但是患者的预后和生存期还要结合肿瘤的病理分级，胃肠神经内分泌肿瘤分1级（G1）、2级（G2）和3级（G3），级别越高，恶性程度越大。举例说明，小肠神经内分泌肿瘤1级，也就是小肠类癌，肿瘤发展缓慢，即使患者已经出现了明显肝转移，通过规范的治疗可能获得长期生存。同样是小肠神经内分泌肿瘤肝转移，如果病理分级是3级，则预后差，患者生存期只有1年左右。

诊断、分期和检查项目

广泛开展的胃镜、肠镜、B超、CT、MRI等常规检查，可以用于明确肿瘤的原发部位以及有没有远处转移，对于怀疑小肠类癌的患者建议做胶囊内镜或小肠镜检查。

常规开展的血液肿瘤标志物如CEA、CA125、CA19-9、AFP等对胃肠神经内分泌肿瘤价值不大。针对神经内分泌肿瘤的化验项目有血清CgA、血清NSE和24小时尿5-HIAA，对于晚期患者的病情监测以及评估治疗效果很有意义，血清CgA和24h尿5-HIAA目前只有少数医院可以进行检测。

核医学检查包括生长抑素受体显像（奥曲肽扫描）和PET-CT检查。奥曲肽扫描是针对神经内分泌肿瘤的全身扫描，适合高分化的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者，尤其对检测转移病灶意义更大。奥曲肽扫描探测神经内分泌肿瘤敏感性只有80％左右，对于胃肠道小于1cm的肿瘤可能出现假阴性结果。

检查并不适合所有神经内分泌肿瘤，它只适用于低分化的神经内分泌癌患者，高分化的神经内分泌肿瘤包括类癌不建议做PET-CT检查，因为常规PET-CT检查对类癌不敏感。国外使用特殊示踪剂（稼68标记奥曲肽）的PET-CT对神经内分泌肿瘤敏感性较高，但目前国内尚处于研究阶段。

病理学诊断

临床医生根据内镜、B超、CT、MRI等检查，得到肿瘤的临床分期，然而要确诊是神经内分泌肿瘤需要来自病理科医生的病理诊断。胃肠神经内分泌肿瘤病理诊断，做免疫组化检测CgA和Syn是必不可少的，病理报告中还应注明肿瘤的分级，依据Ki-67指数和核分裂像计数判定为1级、2级或者3级。因此，病理分级是由病理科医生给的，体现在病理报告中，有的患者或家属总把病理分级与临床分期混为一谈。病理组织可以来自于内镜活检、手术切除标本，也可以取自转移病灶如锁骨上淋巴结活检、肝穿活检等。

治疗方法

早期胃肠神经内分泌肿瘤根据情况可以行内镜下切除或手术切除，肿瘤切除后高分化神经内分泌肿瘤（包括类癌）无需化疗，定期监测；低分化的神经内分泌癌术后需要化疗，以预防转移。

晚期胃肠神经内分泌肿瘤的治疗，根据患者肿瘤病理分级的不同治疗策略不一样。低分化（病理分级为3级）的神经内分泌癌，恶性度高，预后差，治疗上首选化疗，化疗敏感，有效率70％左右，但维持疗效时间较短；高分化（病理分级为1级或2级）的神经内分泌肿瘤，肿瘤发展相对缓慢，治疗方法有奥曲肽、依维莫司，以及肝转移灶的介入治疗、中医中药治疗等等，化疗不作为首选，只在其他治疗方法已失效时可选择。

奥曲肽

对于高分化的晚期胃肠神经内分泌肿瘤，无论是否伴有类癌综合征，一线治疗选择均为奥曲肽。奥曲肽不属于化疗，它是生长抑素的类似物，通过与神经内分泌肿瘤上的生长抑素受体结合，起到抑制其他胃肠激素病理性分泌的作用，从而控制类癌综合征。奥曲肽除了能有效控制症状，它还有抑制肿瘤生长的作用，多数晚期患者获得了长期病情稳定（SD），肿瘤缩小患者只有10％左右。

用于晚期胃肠神经内分泌肿瘤，使用长效奥曲肽（善龙），20-40mg，深部肌肉注射，每4周一次，依据病情可以调节善龙的剂量和间隔时间。首次用善龙时，一般可以用短效奥曲肽（善宁）7-14天，观察疗效和副反应。善龙耐受性较好，大多数患者都可以接受。

值得一提的是，善龙不适合低分化的神经内分泌癌患者的治疗。

依维莫司

依维莫司属于靶向治疗药物类，它是mTOR抑制剂，美国FDA和欧盟已批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，可明显延长患者的无进展生存期。对于晚期胃肠道神经内分泌肿瘤，目前正在进行国际多中心的3期临床研究。

中医中药

中医中药对于提高患者自身免疫力，抑制肿瘤生长有一定效果，适合高分化的晚期胃肠神经内分泌肿瘤，这类肿瘤发展缓慢，在没有条件接受善龙和依维莫司治疗的情况下，可以试试中医中药，目前我们正在进行应用中药控制神经内分泌肿瘤这方面的研究。

化疗

晚期低分化神经内分泌癌以及部分高分化神经内分泌肿瘤G2的患者可考虑化疗。值得一提的是，晚期胃肠道类癌不主张化疗，因为对这一类肿瘤化疗有效率低，副反应大，而善龙、依维莫司、中医中药可有效控制类癌的生长，维护患者的生活质量，延长无疾病进展生存时间。