晚期乳腺癌骨转移治疗对策

晚期乳腺癌骨转移的发生率为65％～70％，而首发症状为骨转移的患者占27％～50％。骨转移导致的持续性疼痛和功能障碍严重影响患者的生命质量。所谓的“骨相关事件（SREs）”，是指临床试验中药物临床研究的观察终点，包括骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）、椎体压缩、变形，脊髓压迫、骨放疗后症状（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫），骨转移病灶进展（出现新发、多发骨转移、原有骨转移灶扩大）及高钙血症，这些都是影响患者自主活动能力和生命质量的主要因素。乳腺癌骨转移综合治疗的主要目的是控制疼痛，防止或治疗骨转移相关事件的发生，提高生命质量。

临床表现及诊断

乳腺癌骨转移本身不直接威胁生命，但严重影响生命质量。疼痛是多数骨转移患者的首发症状，有的病灶极小便出现疼痛。患者最初的疼痛多表现为间断疼痛。肿瘤压迫神经可出现相应分布区的剧烈放射痛。随病情发展可转变为持续痛，活动时加剧，休息后并不缓解，特别在夜间时疼痛更为明显。瘸理性7胃析时，则可出现剧痛、畸形和功能障碍。椎体是乳腺癌骨转移的常见部位，其次是肋骨、骨盆、颅骨、肱骨、股骨、胫腓骨和肩胛骨等。骨转移部位主要表现为溶骨性病变。骨放射性核素扫描（ECT）灵敏度较高，特异性较低，可早期发现骨转移病变，但对成骨性病变和溶骨性病变不易区分，而且也无法显示骨破坏程度，因此只能作为骨转移的初筛诊断方法。ECT推荐用于出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛，T，N.M。或复发转移乳腺癌患者常规检查。对ECT所示可疑骨转移灶部位行x线平片／CT或磁共振成像，可以确定骨破坏程度和骨稳定程度。目前。正电子发射计算机断层显像和骨代谢生化指标还不能作为常规诊断方法。对可疑的骨转移灶，特别是无内脏转移的单发骨病灶，行骨穿刺}舌检和分子分型可以明确诊断，对指导下一步治疗意义重大。

治疗策略

乳腺癌骨转移治疗目标为预防和治疗SREs，缓解疼痛。恢复功能，改善生命质量，控Iill中瘤进展并延长生存t、t间。乳腺癌骨转移为全身性疾病，其治疗也以全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、靶向治疗、双膦酸盐类药物可以预防和治疗SREs。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。

全身系统治疗

有效的全身抗肿瘤治疗在乳腺癌骨转移治疗中至关重要，化疗是乳腺癌骨转移全身治疗的重要组成部分。在复发的乳腺癌患者中，雌激素受体阳性的患者发生骨转移的可能性是雌激素受体阴性患者的2倍。有关研究表明，Luminal型的乳腺癌患者骨转移发生率明显高于表皮生长因子受体（HER）过表达型和基底细胞型。目前指南建议。疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而HER一2过表达型的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗冶疗。基乇乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且如不合并内脏转移，患者的生存期相对较长，因此要尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌持续稳定6个月以上的患者，生存期与完全缓解+部分缓解相同。如治疗后疾病长期保持稳定则应视为临床获益。内分泌治疗更适合长期用药，可尽量延长治疗用药时间以延长疾病控制时间。依维莫司是哺乳动物雷帕霉素作用靶点的抑制剂，可用于治疗激素受体HER一2阳性的绝经后晚期乳腺癌妇女。BOLERO1I期临床试验结果显示，依维莫司治疗对降低乳腺癌骨转移可能有一定的疗效。

并发症治疗

骨溶解是顽固性骨转移瘤疼痛的主要原因之一。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收，而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还可抑制破骨细胞的成熟，并成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，同肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。双膦酸盐可治疗高钙血症及骨痛，亦可治疗和预防骨转移及骨质疏松患者的SREs。英国国家卫生与临床优化研究所建议，双膦酸盐可广泛用于治疗晚期乳腺癌患者的骨并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可预防乳腺癌骨转移患者发生SREs。乳腺癌骨转移患者的预期生存期如果大于3个月，且肌酉干265.2umol／L，在接受化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。三代唑来膦酸已经被美国临床肿瘤协会推荐为骨转移的一线治疗药物，唑来膦酸对乳腺癌骨转移患者癌痛缓解总有效率为92.3％，不良反应小，唑来膦酸联合化疗是目前治疗乳腺癌骨转移的优选方案。

放射治疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息隆治疗的有效方法，其能在肿瘤患者的生存时间内，预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛、减少病理发生骨折的风险。通过和双膦酸盐、针对分子分型的抗肿瘤治疗药物联合使用，可以大大提高治疗有效性。放射治疗虽然是缓解症状性骨转移重要的局部治疗手段。但是需要通过接受射线辐射发挥抗肿瘤作用，并达到一定的骨修复程度，才能显示症状的减轻，因此放射治疗不能替代双膦酸盐治疗。对于没有达到明确症状缓解或治疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根据三阶梯原则给予止痛药物治疗。手术治疗外科治疗能最大限度地解决乳腺癌骨转移患者的骨强度下降、病理胃肿瘤压迫神经的问题，并可减轻疼痛，恢复肢体功能，改善患者生命质量。对于骨转移患者应密切随访观察，早期发现骨转移灶，对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断，争取在骨折前、截瘫前进行有效的外科治疗。

外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括：

（1）单纯内固定术；

（2）病灶清除加内固定术；

（3）病灶切除加人工关节置换术；

（4）脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术。固定术治疗可考虑选择性用于治疗病理性骨折，或因脊髓受压而减压后预期生存时间34个月的乳腺癌骨转移患者。

预防性固定术治疗可考虑选择性用于预期生存时间3个月且有以下症状的乳腺癌转移患者：

（1）股骨转移灶长直径2.5cm；

（2）股骨颈骨转移；

（3）胃皮质破坏50％。

止痛治疗止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法，骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循世界卫生组织癌症三阶梯止痛指导原则：

（1）首选口服及无创给药途径；

（2）按阶梯给药；

（3）按需给药；

（4）个体化给药；

（5）注意具体细节。

止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药。非甾体类抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛数果或出现中重度疼痛时，推荐联用阿片类止痛药。按时应用阿片缓释剂有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，约63％的骨转移患者伴有突发性疼痛。对频繁发作突发性疼痛的患者，可以通过增加止痛药的按时用药剂量来缓解疼痛。对少数患者则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药，单次用药剂量一般为日用剂量的5％～10％。对于难冶的突发性疼痛患者。可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。需要指出的是，止痛药可与双膦酸盐类、放射治疗等方法综合治疗。