【概念】
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病，早期表现为记忆力减退，随病情进展，出现全面的认知功能衰退，日常生活能力进行性减退，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。首都医科大学宣武医院神经内科周爱红
【流行病学】
AD是老年期痴呆最常见的类型，占所有老年期痴呆患者的50～60％。65岁及以上老年人群AD患病率约为4％，在65岁～90岁之间年龄每增长5岁，患病率约增高1倍，85岁以上组增至23％。
AD的主要危险因素是高龄，女性和遗传因素。近几年许多研究提示高脂饮食、病态肥胖、高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素也增高AD的患病风险。高教育水平、积极的社会活动、规律的运动锻炼可能是保护性因素。
【发病机制】
AD的确切发病机制尚不明确，认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白（β amyloid peptide, Aβ）级联假说（the amyloid cascade hypothesis）。
1．淀粉样蛋白级联假说 β类淀粉样蛋白是脑内的正常产物。Aβ主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型，Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。AD患者脑内Aβ42/43增多，增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心，引发一系列病理过程，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。
2．Tau蛋白异常磷酸化假说 tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝，形成神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另一方面，由于正常的tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。
3. 遗传假说 依据发病年龄，AD可分为早发性AD（＜65岁）（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD）和晚发性AD（≥65岁）（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）两种；按有无家族遗传史可分为家族性AD（familial Alzheimer’s disease, FAD）和散发性AD（sporadic Alzheimer’s disease, SAD）。FAD多为早发性，约占AD总数的10％，呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变：APP基因、早老素1（presenilin 1, PS1）基因及早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变。载脂蛋白E（apolipoprotein, ApoE）ε4基因型 （ApoEε4）是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。
4. 神经递质假说 AD患者脑内存在多种神经递质的异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等。
5．其他因素和假说 关于AD的发病机制，存在其他假说，如氧化应激假说、微循环障碍假说，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。
【临床表现】
AD常在40岁～90岁之间发病，尤其常见于老年期（65岁以后），部分发病于老年前期（早发性AD）。临床起病隐袭，持续进展，以情景记忆障碍为早期突出的表现，随病情进展，认知功能全面衰退，妨碍日常活动能力，常在疾病的某一阶段出现精神行为症状。到了疾病的晚期，可以出现步态异常和抽搐。最终卧床。
1．认知功能障碍认知功能障碍是AD的核心症状。
（1）记忆力障碍 AD患者早期突出症状是情景记忆障碍，患者回忆不起来最近发生的事，常忘记东西放置的位置，甚至忘记上一餐吃的饭菜，典型者反复诉说同一件事，反复询问同一个问题，部分患者由于找不到东西发生被偷妄想。
（2）定向力障碍 病程早期即可出现时间定向障碍，患者不知道现的年份、季节，不知道几月几日和星期几。至轻中度阶段，患者地点定向障碍，容易迷路走失。至重度，患者在室内也迷路，不能认识自己的亲人，甚至不认识自己。
（3）执行功能障碍 AD患者在早期即出现执行功能异常，患者动机下降，思维僵化、刻板，不能适应新的环境，解决问题的能力下降。
（4）失语早期AD患者即可出现语言障碍，语言空洞，可出现明显的书写障碍。随病情进展，阅读和书写能力进一步减退，口语缺乏实质内容，缺乏逻辑。重度患者出现刻板语言，终末期患者缄默。
2．日常活动能力减退上述认知功能障碍导致患者的日常生活能力减退。轻度AD患者的复杂日常能力损害，如工作、独立购物、独立出行、做饭等均可出现困难；至中度，患者的基本日常能力亦衰退，不能完全自理，洗澡、穿衣需要别人的指导和帮助；重度患者日常能力严重丧失，吃饭、二便等亦需要帮助。终末期患者不能进食，完全需要别人的照料。
3．精神行为症状 行为和精神症状常见于AD患者，其中淡漠、抑郁、激越、睡眠异常最常见。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠。至疾病中、晚期，其他如睡眠异常、幻觉、妄想等精神症状和多动、游走、攻击等行为症状亦常见。
4．神经系统体征AD患者早期无神经系统局灶体征，如存在局灶体征，应怀疑AD的诊断。神经系统体征常到病情晚期才出现，表现为平衡障碍、步态异常、肌张力增高、肌阵挛等。患者最后完全丧失站立、行走能力，长期卧床。
【辅助检查】
1．常规血、尿、生化检查 AD患者常规血、尿、生化检查正常。对患者进行血、尿、生化检查有2种作用：① 排除其他原因导致的痴呆，如肝肾功能不全、VB12缺乏等；② 确定患者是否出现并发症及指导治疗，如贫血、电解质紊乱、感染等。
2．脑脊液检查 AD患者常规脑脊液检查正常。特异性生化指标检测可以发现Aβ42降低、总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增加，有辅助诊断价值。
3．结构影像检查 早期以海马和内侧颞叶为主的脑萎缩，晚期广泛脑萎缩，以颞叶、顶叶和额叶前部灰质萎缩为主。CT检查经济方便，但MRI更敏感。
4．基因检测 对常染色体显性遗传的AD家系应当进行基因检查，确定突变基因。对家系中未发病的成员进行突变基因的检查，可以帮助预测将来是否发病。
【诊断和鉴别诊断】
老年隐袭起病，早期情景记忆障碍突出，病情持续进展，出现智能的全面衰退，病情中晚期出现精神行为症状，早期无神经系统体征，影像学以海马和颞叶萎缩为主，排除其他疾病导致的认知减退，可以诊断为临床很可能的AD。确诊需要病理。
AD应与其他原因导致的痴呆鉴别，合并有幻觉、抑郁和精神行为症状的AD应与谵妄、抑郁证和精神分裂症鉴别。轻度AD还应与良性健忘鉴别。
1. 轻度AD与良性健忘鉴别应当及早鉴别良性健忘和早期AD，解除老人的思想负担。
表1 轻度AD与良性健忘鉴别
轻度AD
良性健忘
记忆障碍
严重，提示没有帮助
事后很可能再想起来，提示有帮助
记忆检查较正常人或较以往明显减退
记忆检查常正常
记忆障碍对生活有肯定的影响
一般不影响生活
其他认知功能
有其他认知功能障碍，如定向力、视空间功能等
其他认知功能正常
日常能力
较以往减退
可正常独立的生活
情感性格
可变化明显
无明显变化
进展情况
数年内持续进展
常保持稳定
2. AD与其他原因导致的痴呆鉴别痴呆是一类综合症，多种原因可以导致痴呆，不同痴呆类型治疗及预后不同，应进行鉴别。
（1）血管性痴呆常相对突然起病（以天到周计），呈波动性进程，常伴有肢体的偏瘫等卒中的体征，头CT或MRI上常有明确的卒中病灶。然而，需要注意的是，皮质下小血管性痴呆起病相对隐匿，发展进程较缓慢，有时难以与AD区别。
（2）额颞叶变性 额颞叶变性是一种相对少见的脑退行性变，常发生于老年前期，以行为人格改变（额颞叶痴呆）或语言障碍（进行性非流利性失语和语义性痴呆）为早期突出的表现，记忆力、定向力和视空间功能早期相对保留，影像学以额叶和前颞叶萎缩为主。
（3）路易体痴呆 路易体痴呆3个核心症状为波动性认知障碍、帕金森综合征、鲜明的视幻觉。另外，患者对抗精神病药物过度敏感。而AD患者的认知障碍为持续性，幻觉和帕金森症状出现于疾病的晚期，可资鉴别。
AD还应与其他皮质下痴呆（如帕金森病、亨廷顿病、肝豆状核变性和进行性核上性麻痹等）鉴别，亦需要注意排除朊蛋白病和其他感染性脑病痴呆、正常颅压性脑积水、代谢性及中毒性痴呆等。
【治疗】
目前，尚无特效药物能够阻止或逆转病程。AD治疗的目的是延缓疾病的进展，改善患者的生活质量，减轻家属的负担。治疗原则是：① 早防早治 尽早识别AD，争取在疾病的早期进行治疗；② 长期治疗 AD是一种慢性持续进展性疾病，需要长期规律服药；③ 定期随访 评价药物的疗效和副作用，评价疾病的进展，调整药物和治疗方案；④ 加强护理 患者多死于并发症，因此，加强日常护理、防治并发症有重要意义。对AD的治疗包括以下几个方面。
1.改善认知和生活能力包括药物和非药物两个方面。
（1）非药物措施 有研究提示，脑力活动、认知锻炼可能能够改善患者的认知功能，或减缓认知功能的下降。应当尽量让患者进行一定的活动，如读书、看报、拼图等，应当尽可能保持患者存在的能力，照料者不要一切代劳。
（2）药物治疗 目前，治疗AD的药物有2类：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀，国产药物为石山碱甲）和兴奋性氨基酸受体拮抗剂（盐酸美金刚）。总体选用原则是：① 轻度AD患者首选胆碱酯酶抑制剂，如一种无效可换另一种，如均无效，可换用或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂；② 中度患者可以首选两类药物中的任一类，如一种胆碱酯酶抑制剂无效可换用其他胆碱酯酶抑制剂或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂；③ 重度患者首选兴奋性氨基酸受体拮抗剂，如无效，可换用或加用胆碱酯酶抑制剂。④同时要注意两类药物的禁忌症，对一种药物存在禁忌或相对禁忌症的患者可首选另一种药物。另外，盐酸美金刚对AD患者的激越有一定改善作用，对年老体弱、精神行为症状明显的患者可考虑优先选用。
其他药物包括：① 促智药 吡咯烷酮类药物如吡拉西坦、茴拉西坦（又称阿尼西坦）和奥拉西坦；② 麦角生物碱类药物 二氢麦角碱、麦角溴烟酯；③ 银杏叶提取物。这些药物可能有效，临床可以尝试使用，但研究结果不一致。
2.控制精神和行为症状包括药物和非药物2种手段
精神行为症状在痴呆患者中常见，增加患者的死亡率，加重照料者的负担，及时有效控制精神行为症状可以提高病人和家属的生活质量。目前改善精神行为治疗主要有非药物和药物治疗两种方法。
（1）非药物治疗 主要包括对病人和照料者的心理干预，是改善精神行为的首选治疗方法。照料者要尊重患者，语言亲切，同时保持环境的安全和相对安静，以避免诱发患者的精神行为症状。在进行非药物治疗前，需要对患者的行为和情感变化进行分析，确定原因或触发点，以便正确、有的放矢的治疗。治疗后应该检查治疗效果，对症状进行再评估，以指导下一步治疗。
（2）药物治疗
抑郁 目前选择性5羟色胺再摄取抑制剂在老年人中应用较多，此类药物包括氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（赛乐特）、西酞普兰、舍曲林等。
焦虑苯二氮卓类药物对改善焦虑疗效确切（如安定、罗拉等），但是因该类药物长期服用可出现耐药性和依赖，临床应用此类药物治疗焦虑应选择短效制剂，且最长疗程不超过4周或间歇应用，也可以同时应用选择性5羟色胺再摄取抑制剂类药物如帕罗西汀、西肽普兰等，后者2周左右见效，之后停用安定类制剂。对于恐怖障碍或惊恐，可试用选择性5羟色胺再摄取抑制剂。
幻觉、妄想、激越、攻击等精神病性症状
盐酸美金刚对改善激越、攻击、躁动不安等症状有一定作用，可首先加用。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。当上述药物无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如奎硫平、奥氮平、利培酮等，但是应当向家属讲明药物的副作用。使用中应当注意以下原则（1）低剂量起始；（2）缓慢增量；（3）增量间隔时间稍长；（4）尽量使用最小有效剂量；（5）可缓解病情，但不求完全控制；（6）注意药物间的相互作用；（7）治疗个体化。
3.治疗并发症 AD的晚期，患者不能自行进食，步态不稳，最后卧床，此阶段常出现营养不良、跌倒、骨折、肺部或泌尿系感染、褥疮，应加强护理，防止这些并发症的发生，如出现并发症，应采取针对性的治疗措施。
