应关注红斑狼疮目标治疗的新理念

红斑狼疮（SLE）是自身免疫病的原型，其治疗理念影响着整个自身免疫病的治疗思路。2014年6月在欧洲风湿病学年会上，有一个热门的话题就是“红斑狼疮的目标治疗”（treat to target in systemic lupus erythematosus，T2T/SLE），与笔者3年多前在《中华医学杂志》提出的“红斑狼疮需要引入目标治疗的理念”的观点大致相同[1]。今年欧洲高调提出T2T/SLE，提示SLE的治疗理念和策略正在更新，目标治疗（treat to target，T2T）理念已经逐渐成为SLE治疗的共识。对于涉及SLE的临床学科，包括大内科、皮肤科、风湿免疫专科、肾脏专科等，需要关注这一新的理念。

一、T2T/SLE理念的形成

鉴于心血管病、糖尿病等慢性疾病的治疗经验，T2T的概念已经逐渐向医学其他专科和其他疾病扩展。T2T是一种治疗策略，让临床的治疗有一个明确方向和目标，即疾病一旦确诊，就应该朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，即使无法达到完全缓解，也应该尽量控制在低度活动状态，才能够防止或减轻疾病对机体的危害。

SLE属于慢性、不可治愈性疾病。具有循证医学意义的随访研究显示，首次治疗不能达到完全缓解、持续的疾病活动和疾病反复发作，是SLE预后不良的指征。鉴于目前各种诊治指南所推荐的SLE治疗模式，均只能使大多数SLE患者的病情处在慢性活动状态、反复的病情波动、活动与缓解相交替等状态，远期预后并不理想。

要改善SLE的远期预后，诱导治疗的目标必须指向疾病缓解，并且长期维持在缓解状态，这个观点逐渐浮现在大家面前。本刊于2011年3月首次提出T2T/SLE的理念，1年多之后，2012年5月欧洲的一组SLE专家在瑞士的Zurich市，讨论了SLE引入T2T治疗理念的必要性和可行性，并成立T2T/SLE工作组。讨论内容发表在2012年的《Clin Exp Rheumatol》增刊，这是英文期刊首次提出T2T/SLE的概念[2]。再经过2年的研究，T2T/SLE工作组向欧洲风湿病学术年会提交了一个T2T/SLE的推荐，并于2014年6月发表在《Ann Rheum Dis》。

二、SLE传统治疗模式的短板

SLE的传统治疗理念是分阶段治疗，即诱导治疗与维持治疗。目前，国际上2个治疗中重度SLE的经典治疗模式是美国NIH方案和欧洲方案。美国NIH方案是：每月1次静脉注射环磷酰胺（IV-CTX）1、0g/m2体表面积，连续6个月作为诱导治疗，然后每3个月1次作为维持治疗。欧洲方案是：每半个月1次IV-CTX 500mg，连续6次（3个月）后改用硫唑嘌呤维持治疗。

根据笔者的经验，按照美国NIH方案治疗6个月以后，或按照欧洲方案3个月以后，多数中国的重症红斑狼疮并不能达到疾病缓解的境地，此时进入维持治疗阶段未必合适。西方国家目前治疗SLE的现状也并不理想，T2T/SLE工作组指出，目前至少有60％~85％的SLE患者长期处在“复发/缓解交替”或持续慢性活动状态。同时他们引述了一项1613例SLE随访资料显示，只有38例（2、4％）的患者获得连续5年的持续缓解；另一项2010年的随访资料显示，按照目前的治疗方法，只有很少数SLE患者能在1年内达到非活动状态，绝大多数仍处在疾病持续活动或发作状态。而狼疮肾炎6个月内病情不能获得控制是预后不良的指征。正是这些“不理想”现状，刺激着SLE的专家们谋求新的治疗理念和模式。

多年来在治疗SLE问题上，一方面在推崇这些经典美国NIH方案和欧洲方案，强调按照这些方案进行规范化治疗；另一方面又在强调治疗SLE是一门艺术，需要在循证医学基础上实施个体化治疗。

美国NIH方案和欧洲方案均存在一些问题。首先SLE是一组高度异质性的疾病。其异质性体现在，疾病以不同的炎症活动程度累及着不同的组织和脏器，导致病情急重轻缓的差异；还体现在体质状况、感染威胁、对药物的敏感性和耐受性的区别等等。因此，治疗不同的SLE个体，不可教条地选用同一个治疗方案，也不可以统一在某个时间截点（美国NIH方案6个月，欧洲方案3个月）同时转入维持治疗。而是应该根据患者的具体情况，确定诱导治疗的强度和降阶治疗的模式。

虽然美国NIH方案和欧洲方案是经过严格的多中心随机对照试验所证实，作为循证医学的证据级别甚高，其内部有效性不容质疑。然而，其所设定的研究样本主要是IV型狼疮肾炎，并未包含全部SLE人群。我们应该清楚循证医学的另一个概念“外部有效性”。当我们将IV型狼疮肾炎的证据演绎到其他类型的狼疮肾炎或其他SLE时，其外部有效性并不高。正如T2T/SLE工作组总体治疗原则指出，本病具有复杂性和多样性。因此，美国NIH方案和欧洲方案并不能适用于所有类型的SLE。

在SLE的治疗历史中，传统的分阶段疗法具有重要的里程碑意义，它使SLE的5年生存率从不足50％上升到大约90％。而今，我们已经不满足于这个大约90％的5年生存率，我们在追求让SLE患者长期缓解和长期高生命质量的存活。因此，需要引入一个T2T/SLE的治疗理念。

三、T2T/SLE的总则与推荐

目前T2T/SLE的研究刚刚起步，仍有许多需要完善的内容。今年6月，T2T/SLE工作组初步提出了4项总则（overarching principles）和11条推荐（recommendations）。下面结合笔者自身的临床经验，对T2T/SLE工作组提出的总则和推荐进行解读。

1、T2T/SLE的总体原则

T2T/SLE工作组通过详细的讨论、传阅和投票，提出了针对T2T/SLE的4项总体原则。这些总则首先强调患者的自主权，患者具有制定决策的中心地位，有治疗SLE经验的专科医师在选择治疗方案时，需要针对双方关注的问题与患者进行充分沟通，在个体化和权衡考虑之后，制定每个治疗决策。T2T/SLE不是只关注单个目标，而是一系列的治疗目标。T2T/SLE工作组讨论了建立“分层次的治疗目标”的必要性。虽然有些内容是不言而喻的，例如挽救患者的生命比减少激素剂量更为重要，但目前尚无法对治疗目标如何分层提出结论性的建议，这也是下一步需要研究的临床课题。

鉴于SLE复杂性和多样性的特点，T2T/SLE的总则还强调了多学科合作的必要性，不仅需要不同专科医生的合作，有些还需要医疗、医疗辅助部门和其他相关专业的人士共同组成一个团队来进行治疗。T2T在糖尿病、高血压、痛风等慢性病的治疗方案比较固定。而由于SLE本身有高度异质性，治疗药物的近期与远期风险，不同个体对不同治疗方案的耐受性有区别，因此T2T/SLE强调定期监测和复查，每隔一段合理的时间就必须评估和调整治疗方案。这里强调的是“合理的”时间间隔。

2、T2T/SLE的推荐

T2T/SLE的11条推荐实际上就是提出了一系列的治疗目标。首先强调的治疗目标是疾病的缓解，包括总体病情和受累脏器的缓解，若无法达到缓解，则尽可能将疾病控制在最低的活动度。因为多年来许多具有循证医学意义的长期随访研究（包括队列研究和对照试验的延长随访）均提示，达到低疾病活动度或缓解才能使患者获得令人满意的远期结局。SLE是容易出现复发-缓解（relapsing-remitting）相交替的疾病，疾病复发，尤其是严重的复发，同样对患者造成严重的损害。因此对于缓解期的SLE，预防复发同样是SLE重要的治疗目标。定期复查和长期随访，当疾病发生轻度或亚临床复发状态时，及时调整治疗控制之。

推荐3所提出“对于无临床症状的患者，不推荐仅仅根据狼疮血清学指标（稳定与否，或持续活动）就给予升级治疗。”虽然对血清学异常的无症状SLE提升治疗强度可以降低疾病复发的风险，但需要权衡增加药物所带来的副作用。这需要依靠医生的经验和判断力，只对可能复发的患者调整治疗。

鉴于一些临床医生治疗SLE习惯于诱导治疗缓解以后，即停止免疫抑制剂，只用激素维持治疗。T2T/SLE工作组强调，对于狼疮肾炎，在免疫抑制剂诱导治疗之后，还需要用合适强度的免疫抑制剂继续维持治疗3年以上。实际上，不只是狼疮肾炎，其他严重SLE的治疗，笔者认为也需要遵循诱导与维持治疗的免疫抑制治疗原则。例如用环磷酰胺诱导治疗后，需要改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤作为后续治疗。

治疗SLE是否需要终身使用激素，是一直存在争议的问题。这次T2T/SLE工作组将停用激素作为SLE维持治疗阶段的目标之一，明确提出尽可能完全停用激素。因为长期激素维持治疗的危害已经被学者们普遍关注，而且小剂量激素主要起抗炎作用，如果疾病已经获得完全缓解，体内不存在活动性的炎症，还继续使用激素来维持治疗是没有道理的。

对于抗疟药物的使用问题，T2T/SLE工作组内的专家意见不统一。部分专家认为抗疟药应该在所有SLE患者中全程使用，除非有禁忌症，而另一部分专家则不赞同这个观点。后者认为抗疟药并非完全无风险，选用时需要注意“禁忌症”。在几个抗疟药中，羟氯喹的安全性高于氯喹，在选用抗疟药时应该选用羟氯喹。T2T/SLE工作组还指出，有些国家仍在使用阿的平治疗SLE的皮肤表现。因此建议“应慎重考虑使用抗疟药物”。

综上所述，T2T/SLE是治疗SLE的一个新的理念。这个理念所要求的治疗目标是尽可能使疾病达到缓解，而且强调系统性症状的缓解和受累脏器的缓解，若经过努力还是达不到缓解者，也需尽可能达到最低的疾病活动度。对于高度异质性的SLE而言，要达到治疗目标，就需要临床医生在严密监控之下，摒弃教条主义的思维，个体化地选择和调整合适的治疗措施，以及适宜的随访间隔期，使SLE患者获得更佳的预后和更高的生命质量。

T2T/SLE工作组提出的总体原则和推荐:

1、SLE的管理应该建立在患者与医生共同决策的基础上。

2、SLE的治疗应该是通过控制病情活动程度、尽量减少并发症和药物毒性，以达到确保患者长期生存、防止器官损伤和改善健康相关的生命质量的目标。

3、要认识到该病临床表现的复杂性和多样性，必须关注多学科共同参与SLE的管理。

4、SLE患者需要长期有规律的病情监控，评估和/或调整治疗方案。

推荐：

1、SLE的治疗目标是达到系统症状和器官损害的缓解，若达不到缓解，则需尽可能达到最低的疾病活动度（通过有效的狼疮活动指数和/或器官特异性指标来判断）。

2、预防复发（尤其是严重复发）是一个现实可行的目标，也是治疗的目的。

3、对于无临床症状的患者，不推荐仅仅根据狼疮血清学指标（稳定与否，或持续活动）就给予升级治疗。

4、因为疾病、治疗和合并症所致的损害可以导致后续的累积损害和死亡，就应该将预防损害的发生作为SLE一个重要的治疗目标。

5、在控制病情活动和预防损害之外，也应该重视那些对健康相关的生命质量（HRQOL）有负面影响的因素，如疲劳、疼痛和抑郁。

6、强烈建议早期识别和治疗狼疮肾炎的肾损害。

7、对于狼疮肾炎，建议在诱导治疗之后，至少维持3年的免疫抑制治疗，拟获得更佳结局。

8、狼疮维持治疗的目标是将激素减到控制疾病活动所需的最小剂量，如果可能的话激素应该完全停用。

9、预防和治疗抗磷脂综合征相关的病情应该是SLE的一个治疗目标，治疗建议与原发性抗磷脂综合征相同。

10、不管是否使用其他治疗，应慎重考虑使用抗疟药物。

11、免疫调节治疗之外，还应该考虑采用相关的辅助治疗来控制SLE患者的合并症。