中国颅脑创伤脑保护药物指南

中国颅脑创伤脑保护药物指南

一、宗旨

为了指导我国神经外科医生正确使用脑保护药物治疗颅脑损伤病人，减轻脑功能障碍、促进脑功能恢复、减少毒副作用、提高颅脑创伤病人治疗效果，减轻国家和病人的医疗负担。

二、科学依据

通过收集和分析已经完成的国外有关脑保护药物治疗颅脑损伤病人疗效的I级临床循证医学证据(Evidence Class I)，经过中国神经外科医师协会、中国神经损伤专家委员会有关专家的认真讨论和仔细分析，做出比较客观科学结论。

三、I级临床循证医学证据

1、激素:国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素治疗颅脑损伤病人的临床研究，其疗效存在较大争议，大多数临床研究结果令人失望。2004年英国《柳叶刀》杂志发表大剂量激素治疗10008例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究结果让人震惊。5007例急性颅脑损伤病人(GCS14分)伤后8小时内给予大剂量甲基强的松龙治疗(48小时甲基强的松龙总剂量21.2克)，另5001例同样伤情病人给予安慰剂作为对照组，结果表明甲基强的松龙组病人死亡率21.1％,对照组死亡率为17.9％，显著增加了病人死亡率

(P=0.0001)。导致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究结果呼吁急性颅脑损伤病人不应该使用大剂量激素(1)。有关常规剂量激素治疗急性颅脑创伤病人的疗效争议很大，目前尚无确切结论。

2、钙离子拮抗剂：欧洲和国际多中心对钙离子拮抗剂-尼莫地平(尼莫同)治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)进行了为期12年、共进行了四期前瞻性随机双盲临床对照研究。

I期对351例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结果发现无效。随后进行了II期对852例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人(tSAH)有效。为了证明它对tSAH病人的确切疗效，欧洲又进行了III期尼莫同治疗123例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果也表明有效。随后，又开展了IV期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究，研究在13个国家35个医院进行，592例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用。由于尼莫同的临床效果争议很大，故国际上已经不把尼莫地平列为治疗急性颅脑损伤病人和tSAH病人的药物(研究结果公开未发表)(2，3)。

3、白蛋白：白蛋白是目前临床治疗急性颅脑损伤脑水肿的常用药物。但是，国际多中心临床研究结果得出相反的结论。2007年《新英格兰医学》杂志发表有关白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲对照研究结果。460例病人的入选标准：急性颅脑损伤、GCS≤13、CT扫描证实有颅脑损伤。460例病人随机分为两组：231例(50.2％)白蛋白治疗组，全部采用4％白蛋白液体治疗28天或直至死亡;229例(49.8％)为生理盐水对照组。两组病人治疗前的临床指标(年龄、伤情、CT扫描)无统计学差异。460例病人中，重型颅脑损伤病人(GCS3~8分)：白蛋白治疗组160 例(69.3％)，生理盐水对照组158例(69.0％)。伤后24个月临床疗效随访结果，214例白蛋白组死亡71例(33.2％),206例生理盐水组死亡42例 (20.4％)(P = 0.003).重型颅脑损伤病人中，146例白蛋白治疗组死亡61例(41.8％)，144例生理盐水对照组死亡32例(22.2％)(P0.001)。中型颅脑损伤病人中,50例白蛋白治疗组死亡8例(16.0％)，37例生理盐水对照组死亡8例(21.6％)(P = 0.50).研究发现白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率(4)。

4、镁离子：2007年英国《柳叶刀神经病学》杂志上发表了的一组美国7个医学中心采用硫酸镁治疗499例前瞻性随机双盲临床对照研究结果。研究分组：低剂量组(血浆镁离子浓度1.0-1.85mmol/l),高剂量组(1.25-2.5mmol/l)和对照组。研究结果发现病人死亡率:对照组(48％)、低剂量组(54％)(p=0.007)、高剂量组(52％)(p=0.7)。研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至有害(5)。

5、谷氨酸拮抗剂：Selfotel是于1988年世界上合成的第1种谷氨酸受体拮抗剂。Ⅰ期志愿者试验时，发现它会引起精神/心理疾病的副作用;Ⅱ期108例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有降低颅内压作用;Ⅲ期临床试验对860例重型颅脑损伤病人进行了大规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证明无效。Cerestat是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发挥药理作用。Ⅲ期临床试验共有欧洲和美国的70个中心对340例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂CP101-606比前二者的副作用少。它在脑组织的浓度是血浆中的4倍，可以很快达到治疗浓度。Ⅲ期临床试验对400例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂D-CPP-ene在欧洲51个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，治疗920例急性颅脑损伤病人。伤后6个月时随访结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无统计学意义。Dexanabinol不但是非竞争性NMDA抑制剂，还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗α肿瘤坏死因子致炎作用的抑制剂。以色列6个神经外科中心进行急性颅脑创伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究。101个病人随机受了不同剂量Dexanabinol或安慰剂。结果显示它能降低颅脑创伤病人低血压和死亡率，但无统计学差异(6)。

6、自由基清除剂:Tirilazad是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。通过美国和全世界对1700例重型颅脑伤病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶(PEG-SOD)是另一种强大的自由基清除剂。美国弗吉利亚医学院Muizelaar报道PEG-SOD治疗颅脑损伤病人有效的Ⅱ期临床研究结果。但随后美国29个中心的对463例重型颅脑损伤病人进行前瞻性随机双盲临床对照研究。伤后3个月随访结果显示：1万单位/kgPEG-SOD治疗组病人GOS评分提高7.9％，伤后6个月时提高6％，但都未达到统计学意义。其他剂量治疗与对照组无差异。目前还有其他类型自由基清除剂正在临床试验中，疗效有待评价(6)。

7、缓激肽拮抗剂:缓激肽拮抗剂--Bradycor的前瞻性随机双盲临床对照研究在美国的39个中心进行，以ICP作为主要观察目标，共治疗139个病例。结果表明治疗组和对照组之间没有显著差异。由于该药物的安全性差，中止了该项目的临床研究(6)。

8、线粒体功能保护剂:线粒体功能保护剂--SNX-111用于治疗急性颅脑损伤病人的临床多中心研究。160例病人治疗结果令人失望，治疗组病人死亡率为25％，安慰剂组死亡率为15％。

由于给药组的死亡率高于安慰剂组时，这个试验被停止(6)。

9、其他神经营养药物: 神经生长因子，脑活素等多肽类营养药物都未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断(2，5-9)。

四、药物治疗的专家指导意见

1、超大剂量激素、镁制剂和超大剂量白蛋白存在增加急性颅脑损伤病人死亡率的风险，强烈不推荐使用;

2、钙拮抗剂(尼莫地平)、谷氨酸受体拮抗剂(Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol)、自由基清除剂(Tirilazad，PEG-SOD)、缓激肽拮抗剂(Bradycor)和线粒体功能保护剂(SNX-111)治疗急性颅脑损伤病人无效，不推荐使用;

3、多种肽类脑神经营养药物在治疗颅脑损伤病人疗效方面，缺乏I级临床循证医学证据，建议慎用;

4、尽管ATP、CoA、维生素B6和维生素C治疗急性颅脑创伤病人也缺乏I级临床循证医学证据，但经过长期临床应用实践证明它们无毒副作用、价格便宜、药理作用明确，推荐使用。鉴于国际多中心临床研究设计仍存在某些不合理性，如：国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药物剂量明显超过我国临床实际使用剂量(连续静脉滴注4％白蛋白液体28天，48小时静脉滴注超大剂量甲基强的松龙21.2克等)。所以，中国神经外科医师应该结合颅脑损伤病人实际情况，依据中国《药典》，合理选择使用脑保护药物。

五、说明由于临床医学不断进步，药物治疗颅脑损伤病人的I级循证医学证据将不断增加，《中国颅脑损伤脑保护药物治疗指南》将不断修改完善，我们将及时客观地反映将来神经外科和神经科学领域最权威的科学结论，造福颅脑损伤病人。中国神经外科医师应该与相关药厂联合攻关，积极开展前瞻性随机双盲多中心临床对照研究(循证医学I级证据)，开发治疗颅脑损伤病人有效的脑保护营养药物，确实提高颅脑损伤病人治疗效果。

《中国颅脑损伤脑保护药物治疗指南》属于神经外科专家推荐方案，仅供我国神经外科医师临床参考指导，不具有法律效果。