多发性骨髓瘤继发第二肿瘤的研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性克隆性增殖引起的溶骨性骨质破坏，血清中出现单克隆免疫球蛋白，进而导致反复感染、贫血和肾功能损害的一种血液系统恶性肿瘤。本病迄今病因未明，遗传、环境因素、化学因素、病毒感染、慢性炎症及抗原刺激等可能与MM的发病有关[1]。近年来由于新药的广泛应用，MM患者的生存时间明显延长，其罹患第二肿瘤的风险也逐渐被大家认识，尤其是近期的Ⅲ期临床试验提示来那度胺可能增加MM第二肿瘤的风险，引发了临床上对MM患者发生第二肿瘤危险因素研究的兴趣[2]。因此我们将目前国际上对该领域的认识进行总结。早在20世纪60年代就有MM继发急性白血病(acute leukemia,AL)的报道： 364例以马法兰＋泼尼松（MP）为基础的化疗方案治疗初治MM患者，其中有14例（3.8％）继发AL。但因当时MM患者的总生存率低，继发AL的总人数较少，并未引起重视。近年来大量研究表明，MM患者较正常人群更容易罹患AL或骨髓增生异常综合征(MDS），但目前尚无准确的发生率。尽管关于MM与第二肿瘤的研究数据有限，但大多数研究认为治疗因素是第二肿瘤发生的最主要因素[3,4]。因为目前缺乏治疗相关第二肿瘤的特异性分子标志，所以难以评估不同治疗方案对第二肿瘤发生的影响。除治疗相关因素外，MM本身因素、宿主因素和环境因素等可能也是第二肿瘤发生的影响因素。

治疗相关因素

烷化剂

在烷化剂问世之前，MM患者的中位生存时间＜ 1年。20世纪60年代早期，马法兰被用于MM的治疗，使越来越多的患者生存时间延长。而随着该类药物的使用，系列随访表明MM患者AL实际发生率为 0.7％-25.0％，较正常人群高 100-200倍，且持续治疗MM比间断治疗更易引起AL的发生。在一次长达9年的对476例应用平均3年马法兰联合治疗的MM患者随访结果显示，其中有11例发生了AL/MDS，该发生率为相同年龄阶段发生AL/MDS的100倍。有研究提出3年内使用马法兰的累计剂量是发生白血病最主要的风险因素[5]。但并非所有研究结果都支持烷化剂治疗与继发AL相关，芬兰的研究者回顾性分析了432例MM患者第二肿瘤的数据，结果显示患者实体肿瘤发生率与正常人群无异，非霍奇金淋巴瘤及AL则分别增高4.29倍和45.60 倍，但发现继发AL组与未继发AL组所使用的马法兰剂量及疗程差异无统计学意义[6]。但是目前多数学者仍认为化疗是 MM治疗后发生AL的主要因素，其机制可能是：

(1)导致骨髓抑制和再生反复出现,使干细胞增生易发生克隆性改变。

(2)重创骨髓造血干细胞，使其遗传基因畸变或重组，白血病细胞的原始克隆得以扩增。

(3)触发潜在的致白血病启动因子或活化白血病病毒。

(4)削弱患者的免疫监视系统功能,失去了对畸变的异常细胞和白血病克隆的杀伤和清除能力，使白血病细胞不断增值。

(5)异常增值的白血病细胞反馈性抑制 MM 细胞的分化和增值[7]。

自体造血干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation ,ASCT）

近年有研究认为：与移植前化疗相比ASCT本身更像是影响MDS/AL发生的因素：Barlogie 等[8] 回 顾 了1989-2007年间接受ASCT的2418例MM患者，其中105例患者具有MDS相关的细胞遗传学异常，但仅21例患者临床表现为典型的MDS，5例为急性髓系白血病（AML）。Krishnan等 [9]等对1989-2009年行ASCT的841例MM患者进行回顾性分析，结果显示有60例患者出现第二肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌（27例），MDS和AL（9例）较为多见；并且行ASCT后10年内继发第二肿瘤的发病率为15.7％。但是这些研究的缺陷在于并未对MM患者ASCT前化疗方案及周期进行分析，因而不能更准确地说明MM继发第二肿瘤和ASCT有关。而更多的研究指出ASCT前的化疗才是MM继发第二肿瘤的真正诱因。Govinedarajan [10]等将188例行ASCT的患者分为两组，一组为移植前接受不超过1个疗程的烷化剂化疗，一组则接受更长时间的烷化剂化疗；两组患者均接受大剂量CTX动员及大剂量马法兰预处理。结果发现第一组患者随访36个月无继发MDS/AL的病例，而第二组随访29个月时有7例患者继发MDS；且研究认为ASCT前的常规化疗是MM继发MDS/AL的一个诱因，而与ASCT前的清髓治疗，移植后维持治疗和其他治疗无关[8]。2011年Mailankody等[11]总结了1986-2005年间瑞典8740例MM患者数据时也发现，1995年之前与1995年开展ASCT后罹患MDS/AML的风险差异无统计学意义，进而支持ASCT并不增加MM继发MDS/AML的风险。Razavi等[12]对1973-2008年2021例MM患者进行回顾性分析也得出同样的结论。因此ASCT在MM继发第二肿瘤中的作用并不明确，相反，以上相关研究在某种程度上说明了移植前的常规化疗在MM继发第二肿瘤的过程中扮演着很重要的角色。

沙利度胺

目前，关于沙利度胺和MM继发第二肿瘤的研究较少。Usmani[3]等进行的TT2临床研究对比了DTPACE（地塞米松＋沙利度胺＋顺铂＋多柔比星＋环磷酰胺＋依托泊苷）及DAPCE（地塞米松＋顺铂＋多柔比星＋环磷酰胺＋依托泊苷）化疗后行ASCT，并分别行沙利度胺或安慰剂进行维持治疗，两组患者第二肿瘤的发生率差异无统计学意义。瑞典的一项研究根据沙利度胺上市的时间将MM病人分为2组，结果表明，2000年之前和2000年后两组MM病人继发第二肿瘤的风险无明显统计学意义

硼替佐米

SanMigue [14]等对682例MM初治患者分别给于VMP和MP6周期后，进行长达70个月的随访，结果显示VMP组继发第二肿瘤者占6％，MP组继发第二肿瘤者占4％，差异无统计学意义。目前研究尚未发现硼替佐米可以诱发MM第二肿瘤，但是由于该药上市时间较短，长期随访数据尚不能获得，因此关于硼替佐米能否发诱发MM第二肿瘤不得而知。

来那度胺

近年来发表的来那度胺维持治疗的3个随机Ⅲ期临床试验，认为来那度胺维持治疗增加第二肿瘤的风险。IFM200502和CALGB100104临床试验组在年龄小于65岁MM患者移植后应用来那度胺维持治疗，第二肿瘤发生率分别为5.5％及6.5％，而安慰剂对照组则分别为1.0％及2.5％；MM015临床试验组发现年龄大于65岁的MM患者MPR（马法兰＋泼尼松＋来那度胺维持）组第二肿瘤的发生率增加。然而3个随机Ⅲ期临床试验均证实来那度胺能使MM患者在无进展生存方面获益[15-18]。其他研究也表明MM治疗后应用来那度胺进行维持治疗可能与继发第二肿瘤有关[19-20]。但是相关学者则提出相反的观点，Pratt[21]通过meta分析表明MM患者在应用来那度胺治疗后发生第二肿瘤的风险很小，远比MM本病引发的死亡率低，并指出类似的研究应该更加注重分析来那度胺的剂量和维持时间、是否联合其他方案及患者个体因素。目前关于MM继发第二肿瘤规模最大的一项临床研究通过对1973-2008年共2012例MM患者进行数据分析，结果显示在新型药物来那度胺出现前后，继发第二肿瘤的风险无明显差异（P=0.43）[12]。因此来那度胺仍需要长期随访获得更多的临床资料去探究其是否能诱发MM第二肿瘤。

MM本身因素

第二肿瘤发生的机制很复杂，MM本身因素可能与其相关，但临床上难以获得未经治疗的MM合并第二肿瘤的数据。瑞典一项大规模的临床研究[11] 通过对1986-2005年间的5652例意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）患者罹患MDS/AML的数据进行分析，发现其发生MDS/AML的危险度为继发第二肿瘤患者的8.01倍，危险因素包括IgG型及IgA型MGUS及M蛋白大于15g/L，因此这项研究间接证实MM患者存在发生髓系肿瘤的风险。Salazar等[22]研究表明成纤维细胞生长因子受体3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3）的激活可以通过NF-κB信号通路诱发MM及膀胱癌的发生。Arkansas课题组目前正对MM治疗后继发第二肿瘤的患者进行全骨髓的基因组分析，蛋白组学及单核苷酸多态性分析，进而对易诱发第二肿瘤的患者进行诊断，这项研究将对临床具有很重要的意义[3]。

宿主因素

遗传学改变在MM患者疾病的进展及预后判断中起重要作用，研究表明MM继发第二肿瘤的患者CD34表达水平下降，但是具体机制不详，并且有研究发现继发MDS或存在MDS相关细胞遗传学异常的MM患者在干细胞采集中CD34+细胞数偏少，这些均表明宿主本身存在的骨髓异常可能与继发第二肿瘤有关[23]。但潜在的分子遗传学异质性在第二肿瘤发生发展中的作用有待于进一步研究。不同MM患者的基因多态性在药物蓄积及效应方面可差异高达95％，且其在编码药物代谢相关酶系、DNA修复、药物转运等方面均存在不同程度的差异，从而使MM患者对第二肿瘤的易感性存在差异。

除上述因素外，其他因素也可诱发MM继发第二肿瘤。Razavi等[12]对1973-2008年继发第二肿瘤的2012例MM患者进行危险因素分析发现：性别（女性多见）、潜伏期（中位潜伏时间为5.21年）、年龄（随着年龄的增加而减小）、病程的延长可以诱发MM第二肿瘤。不同种族的MM患者发生第二肿瘤时也存在明显差异（P＜0.05），其中非裔美国人（African Americans）发生第二肿瘤风险较高（19％）[24]。

我国MM发病率低于欧美国家，MM继发第二肿瘤多为个案报道。目前尚缺乏类似的大型临床试验，MM患者烷化剂及免疫抑制剂治疗后是否继发恶性肿瘤尚不能确定。尽管烷化剂可能存在诱发第二肿瘤的风险，但MM 化疗后引起AL 导致的晚期死亡明显少于MM 不治疗引起的早期死亡，因此比较其优劣，像MTX、马法兰这样的烷化剂作为治疗MM 的化疗药物仍不应该被放弃[25]。2012年5月，美国 FDA 批准更新了Celgene公司的来那度胺标签中的安全性信息，主要加入了该药治疗新近诊出的MM患者会提高他们发展第二种原发性肿瘤（特别是AML、MDS和霍奇金淋巴瘤）风险的相关警告内容和注意事项。为此，FDA要求医患双方在选择使用来那度胺治疗前必须仔细权衡利弊。但FDA 并未就此做出修改、调整或限制来那度胺治疗多发性骨髓瘤的适应证，同时继续强调“相信来那度胺治疗（新近诊出的多发性骨髓瘤患者）的益处仍超出其潜在严重不良反应风险”。来那度胺由于其抗血管生成作用，被用于前列腺癌、甲状腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾细胞癌及黑色素瘤等晚期实体肿瘤，并取得了一定疗效[26]。这对MM继发实体肿瘤的患者来说，起到一箭双雕的作用，不仅有抗骨髓瘤活性，还有抗实体肿瘤作用，可以尝试在临床中使用。

结 语

总之，MM继发第二肿瘤是一个多因素整合的过程，具体的发病机制仍有待于今后进一步研究。临床上治疗MM的过程中要综合多方面因素，权衡利弊并制定个体化治疗方案，以期使患者达到最大生存期，并将第二肿瘤的发生率降至最低。