晚期NSCLC治疗的变革之路------系列二

郑州大学附属河南省肿瘤医院呼吸内二科 王慧娟 马智勇

基于组织学类型选择一线化疗方案河南省肿瘤医院内科马智勇

随着肺癌治疗的进步，新的治疗药物不断进入临床。培美曲赛作为一个多靶点、抗叶酸代谢的新型细胞毒药物，最初作为晚期NSCLC的标准二线单药治疗方案应用于临床。在培美曲赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究（JMEI）的亚组分析中发现其疗效与肺癌的组织学类型相关，非鳞癌的患者优于鳞癌，并基于此设计了JMBD研究。

JMBD研究是第一个基于组织分型选择一线化疗方案的随机III期临床研究，共纳入了1725例晚期NSCLC患者，随机接受一线吉西他滨/顺铂和培美曲赛/顺铂方案化疗。结果发现非鳞癌患者一线接受培美曲赛/顺铂方案化疗的生存时间较接受吉西他滨/顺铂方案的患者明显延长（11.8 vs 10.4月，P =0.005），而在鳞癌患者结果正好相反（10.8 vs 9.4月，P =0.05）。在对培美曲赛二线治疗及维持治疗的随机III期临床研究进行的亚组分析中，也提示非鳞癌患者接受培美曲赛治疗生存获益明显，进而验证了培美曲赛在非鳞癌患者中的一致疗效。因此，培美曲赛/顺铂方案也成为了晚期非鳞癌患者的一线标准化疗方案。

白蛋白紫杉醇作为肺癌治疗的新药被研究者所关注，是由于在一项随机III期临床研究中发现其联合卡铂能提高晚期肺鳞癌的疗效，与紫杉醇/卡铂方案相比，鳞癌患者的疗效从24%提高到41%（P0.001 span=）。这也是第一个在晚期肺鳞癌患者中证明疗效提高的化疗方案，遗憾的是疗效的提高并没有转化成生存的获益，白蛋白紫杉醇/卡铂方案与紫杉醇/卡铂方案一线治疗肺鳞癌的PFS相似（5.6 vs. 5.7月，HR：0.865），但是患者的中位OS提高了10%（10.7 vs. 9.5月，HR：0.890）。因此，白蛋白紫杉醇/卡铂方案也被推荐用于晚期肺鳞癌患者的一线治疗。

目前指南推荐的晚期肺鳞癌一线治疗方案包括：铂类联合多西他赛、紫杉醇、吉西他滨长春瑞滨、依托泊甙、长春花碱和白蛋白紫杉醇。晚期非鳞癌的一线治疗推荐为铂类联合培美曲塞±贝伐单抗。

基于不同的组织学类型选择一线化疗方案，提高了晚期NSCLC一线治疗的ORR，并可使部分患者的生存时间延长。但是，基于组织学类型的分类选择治疗方案仍然还是一种粗糙的肺癌分类模式。为什么不同组织学类型的患者在接受相同药物治疗时会出现疗效的差异，其内部的分子机制又是什么呢？目前的基础研究中已经表明培美曲赛的疗效和胸苷酸合成酶（TS）的表达水平相关，低表达的肿瘤对培美曲赛的疗效好，正是由于TS在鳞癌和腺癌的表达水平不同，才导致了临床疗效上的差异。但是，这似乎不能解释为什么腺癌患者一线接受培美曲赛联合顺铂方案治疗后生存有优势，而联合卡铂治疗的疗效与生存优势与吉西他滨联合卡铂没有差异。那么是不是提示我们在临床治疗中肺腺癌患者的一线化疗培美曲赛联合顺铂更为合适呢？

表：培美曲塞治疗晚期非鳞癌的III期临床研究结果

研究

方案

n

RR, %

中位OS, mos

JMEI（二线）

Pemetrexed

Docetaxel

205

194

11.5

9

9.3

8.0

JMEN（维持）

Pemetrexed

Placebo

325

156

3.4

0

15.5

10.3

JMDB（一线）

Cisplatin + Pemetrexed

Cisplatin + gemcitabine

618

634

28.6

22.2

11.0

10.1