一般来说，再生障碍性贫血指后天获得性再障，因此诊断再障必须除外先天性再障，尤其是儿童和年轻成人再障的诊断。获得性再障与先天性再障的治疗策略、治疗方法和预后均有显著差异，而临床上两者的鉴别有时却异常困难。
先天性再障是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天性躯体畸形及肿瘤易感性为主要特点，主要见于范可尼贫血（fanconi anaemia，FA）、先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）。FA是一种常染色体或X连锁隐性遗传性疾病，多于出生或幼年时发病，进行性出现一系或多系血细胞减少，伴躯体或内脏畸形、智力发育障碍，早期发生实体肿瘤等。典型患者不易漏诊，但大约20％ FA患者可无上述畸形，甚至部分患者于成年才开始出现再障血液学改变（有报道最高发病年龄为49岁），容易漏诊和误诊。因此，2009年版英国再障诊断治疗指南建议所有儿童和年轻成人再障均应常规进行FA筛查，并将筛查年龄上限由原来的35岁修订上调至50岁。
FA患者细胞显示自发染色体断裂，并且对DNA交联剂如二环氧丁烷（DEB）、丝裂霉素（MMC）高度敏感，以DEB、MMC处理的FA患者外周血淋巴细胞染色体断裂明显增多，是目前诊断FA的金标准。染色体断裂试验可用于外周血或骨髓细胞、羊膜细胞、绒毛膜细胞、胎儿血细胞及皮肤成纤维细胞。对于淋巴细胞DEB试验或MMC试验正常，而临床高度怀疑FA的患者，应进一步行成纤维细胞DEB试验或MMC试验，以除外由于FA细胞突变致体细胞恢复成正常，从而导致的淋巴细胞DEB试验假阴性。FA患者的淋巴细胞大多阻滞在细胞周期的G2/M期，因此应用流式细胞仪检测外周血细胞周期对于FA的诊断亦有一定意义。彗星试验是单细胞凝胶电泳，可快速检测 DNA损伤，也可用于FA患者及携带者的检测。近年来基因突变检测也已用于FA的诊断及分型，已发现16种已知致病基因（FANCA、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、M、N、O、P与Q），存在16种相应的FA疾病类型。目前临床多采用一代测序技术，其费用昂贵，很难广泛推广应用，人们利用第二代高通量测序技术检测相关基因突变，结合微阵列技术而衍生出来的目标序列捕获测序技术，可能为临床提供了较快速、准确、廉价的诊断方法。Western方法检测FANCD2蛋白的泛素化也可以用于FA的诊断，与基因测序相结合可以对FA做出较全面的诊断，尤其是临床表现不典型但又怀疑为FA的患者，但目前国内此项检测多用于实验研究。
典型DC患者常表现三联征，趾（指）甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔粘膜白斑，诊断比较容易，表现为造血衰竭而无明显躯体异常的患者诊断比较困难。通过流式荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞各亚群（总淋巴细胞、CD45RA+/CD20－naive T细胞、CD20+B细胞）端粒长度是目前最好的诊断方法，敏感性和特异性均很高，可据此与其他骨髓造血衰竭相鉴别。此外，目前有八个基因证实可导致DC，分别为CTC1，DKC1，TERC，TERT，TINF2，WRAP53，NHP2 及NOP10，这些基因有3种遗传方式，分别为X连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传。上述相关基因突变检测亦有助于DC的诊断。约30％的DC患者是由于DKC1 基因突变所致，DKCl为X连锁隐性遗传，主要编码蛋白角化不良素，是端粒酶发挥活性的重要成分之一，研究证实DKCl突变能引起端粒酶RNA水平减低及端粒长度明显缩短。鉴于目前多数单位并未将白细胞端粒长度检测和DC相关基因突变检测作为常规临床检查项目开展，因而建议至少在免疫抑制治疗无效患者进行该项检查，以帮助明确诊断、调整治疗方案。
