华法林受饮食和药物相互作用的影响，几乎所有经肝脏细胞色素P450代谢的酶都与华法林有相互作用，加用或停用任何药物时，应更密切的监测国际标化的比值比（INR）。有些药物，如消胆胺抑制华法林的吸收；保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度；先锋霉素由于抑制肠道产生维生素K的细菌，使维生素K吸收减少妨碍凝血因子的合成；甲氰米胍、灭滴灵抑制华法林的代谢；巴比妥类、利福平、灰黄霉素使华法林代谢加快。根据临床证据充分的程度，将药物与华法林的相互作用分为四个等级。
与华法林合用的药物中，最应引起重视的是阿司匹林和非甾体类抗炎药，这两类药物因为抑制血小板功能而增加华法林出血的危险。阿司匹林和非甾体抗炎药还腐蚀胃黏膜，进一步增加上消化道出血的机会。即使是低剂量的阿司匹林（75～100mg/d）与中等强度或低强度的华法林合用，也可能增加出血的危险。即使INR低至1.5，合用阿司匹林也增加抗凝治疗患者出血的发生率。
Akins在2005年脑卒中年会上报告了SPORTIFIII和SPORTIFV的结果，两项研究共纳入7000多例已经发生过１次卒中或TIA的房颤患者，这两项研究比较了新型抗凝药Ximelegatran和华法林预防脑卒中的效果[6，7]。研究者发现，当将阿司匹林与抗凝药联合应用时，Ximelegatran组年事件发生率从2.5％增加至3.8％；华法林组从2.9％增加至5.1％。多因素危险分析显示，当单独应用上述两种抗凝药时，危险比为0.78，而加用阿司匹林后为1.68。因此SPORTIF系列研究的组织者之一Diener教授指出，除非是极高危的冠心病患者，不主张阿司匹林和口服抗凝药合用。
房颤患者中有三分之一的患者合并冠心病，这些患者既有中风的危险，也有发生心血管事件的危险。如患者已接受抗凝治疗，是否还需要合用阿司匹林预防心血管事件呢？目前尚无临床试验回答这一问题。以前曾有临床研究比较在抗凝治疗（INR2.0~2.5）的基础上加用阿司匹林75～100mg/d对预防冠脉事件的影响，发现加用阿司匹林的作用有限，而轻微出血的发生率增加。在冠心病患者中完成的临床试验入选患者比房颤患者平均年轻10岁，不代表在房颤患者中也一定有相似的结果。在比较阿司匹林和华法林治疗效果的房颤脑卒中预防试验中，单用华法林比单用阿司匹林能更好的预防冠心病和缺血性中风。从这些研究中可以推测，中等强度的抗凝治疗对预防冠脉事件可以提供足够的保护。加用阿司匹林有可能会进一步降低心血管事件，但肯定会增加出血并发症。美国胸内科医师协会第7次抗栓学会（ACCP7）认为，合并冠心病的房颤患者同时应用中等强度的抗凝治疗和阿司匹林也是可以接受的。
