幽门螺杆菌与胃癌

幽门螺杆菌感染在病因上与胃癌相关。研究人员对于幽门螺杆菌在胃表面存活能力，毒力因子在胃癌发病机制中作用，胃黏膜中幽门螺杆菌诱发炎症和基因不稳定性，幽门螺杆菌相关疾病史，根除幽门螺杆菌是否显著降低胃癌发生率相关的基本问题展开回顾。相关文章发表在《Gastroenterology》杂志上，医脉通整理如下：

然而，如何可靠地治疗这些感染，或是否存在幽门螺杆菌可能提供益处的人群，仍不明确。有一些幽门螺杆菌诱发癌症的动物模型，但是除非细菌结合化学致癌物，否则这些动物模型都不能可靠地产生与人类身上发现相似的恶性肿瘤。更重要的是，在动物模型中治疗感染通常会导致恶性肿瘤的解决或发育异常的改变，对它们与人类胃癌的相关性产生质疑。

幽门螺杆菌是胃癌的主要原因

在幽门螺杆菌相关胃癌的发生过程中，幽门螺杆菌感染是必要的，但不是充分的，在概念上与乙肝和丙肝病毒及人类乳头瘤病毒相似。感染对于胃癌发生来说是必要的，但是单独的幽门螺杆菌感染对于胃癌形成是不充分的，还包括其他因素。然而，幽门螺杆菌不是胃癌的唯一原因，其它少见的原因占胃癌的3％～5％，包括EB病毒感染、宿主基因异常、自身免疫性胃炎和可能与食管腺癌相关的近端肿瘤。因此，即使没有幽门螺杆菌，胃腺癌也差不多一样，而不是全部消失。

胃癌是全世界癌症死亡的主要原因。日本的胃癌负担尤其重，因此在2013年2月日本政府通过了胃癌预防项目的保险覆盖范围，包括幽门螺杆菌筛查和治疗（初级预防），以及治疗后监测（对萎缩性胃炎人群的二级预防）。在2014年11月世界卫生组织公布了IARC工作组报告，题为“根除幽门螺杆菌作为预防胃癌的策略”。这个报告来自2013年12月的一次会议。此外，关于幽门螺杆菌胃炎的京都全球共识会议（2014年1月举行）的推荐在2015年初公布。这些推荐陈述：“幽门螺杆菌胃炎应被定义为一种感染性疾病，即使患者没有症状，不考虑并发症如消化性溃疡和胃癌……幽门螺杆菌感染的个体应给予根除治疗，除非存在相互矛盾的考虑因素，”而且“根除幽门螺杆菌降低患胃癌的风险。风险降低程度取决于根除时萎缩性损害的存在、程度和范围。”

总之，看起来趋势已经转向根除幽门螺杆菌，而是否能消除胃癌的问题变得毫无意义――就比如根除脊髓灰质炎病毒感染是否将根除小儿麻痹症一样。现在的问题是如何用最有效，最划算的方式根除幽门螺杆菌。例如，日本的所有人群都应该治疗感染吗？在低胃癌发生地区如美国的高风险和高患病人群应该被治疗吗？问题的严重性已单独被日本和韩国阐明，其中每个国家的胃癌发病率都很高，有将近8千万幽门螺杆菌感染个体。尽管在日本和韩国有可能根除幽门螺杆菌，但在其他有很多感染患者的国家，如印度，由于其费用、其他重要感染性疾病的存在、需要治疗人群的巨大数量，根除是不可能的。此外，在印度及其他发展中国家，因其卫生状况恶劣和生活水平低，再感染率高。接种疫苗是可能的，但对于预防或预防和治疗上的进展，疫苗是令人失望的，而且对于疫苗研究的资助很少。到目前为止，在21世纪，我们对幽门螺杆菌相关疾病的发病机制和粘膜免疫的理解已经得到巨大提高，困扰幽门螺杆菌疫苗发展的很多问题不再是无法克服。

幽门螺杆菌相关的胃癌

萎缩性胃炎，是胃癌的前兆，可导致胃酸分泌少或没有，会改变胃的微生物群。每个感染个体的结局是不可预测的，胃黏膜损害的进展程度也是如此。然而，进一步的进展通过根除而停止。在萎缩性改变之前根除幽门螺杆菌本质上能消除癌症风险。取决于萎缩性改变的程度和范围，根除能停止或可能部分逆转发生萎缩的改变，因而降低相关的癌症风险。同样地，在疾病进展中有一个点，尽管幽门螺杆菌被根除，癌症发展的重大风险仍存在。就是在这一点，二级预防（例如，内镜监测）项目可能在降低胃癌死亡方面变得划算。血清胃蛋白酶原水平可被用来确定胃癌风险，基于其可辨别适合非侵入性、二级预防监测项目的候选人（图1）。这个方法可排除大多数受试者内镜检查的需要；使用经过验证的组织分期系统，例如胃炎评估的有效链接（图1），能专门鉴别有潜在风险的患者。重要的是，如果患者接受质子泵抑制剂治疗或在根除幽门螺杆菌后，测量血清胃蛋白酶原水平的试验不能准确地鉴别胃炎患者。

图1筛查和随访方法

根除幽门螺杆菌以预防胃癌形成的能力取决于患者在根除幽门螺杆菌时的癌症风险水平。非萎缩性胃炎患者可期待完全或接近完全的保护。胃黏膜不可逆性改变的患者风险大，但可以保证他们的风险不再增加，有可能降低。风险分层也可以鉴别可能从根除幽门螺杆菌后二级癌症预防项目获益的患者。根除幽门螺杆菌的益处也适用于癌症死亡风险高的患者，例如患有早期胃癌的患者（局限于胃粘膜和粘膜下的胃癌，有或没有局部淋巴结转移）。在内镜下成功去除早期胃肿瘤，但仍存在幽门螺杆菌感染的患者中，异时胃癌风险的范围从每年1％到超过4％。根除幽门螺杆菌降低其风险约3倍。

根除幽门螺杆菌降低胃癌风险的证据带来疑问：根除幽门螺杆菌完成了什么，如何最好地使用这一知识。幽门螺杆菌促使胃癌形成，通过持续的急慢性炎症和基因和基因表型的改变，导致胃上皮细胞的基因不稳定。在肿瘤进展过程中，胃癌细胞获得逃避免疫破坏的能力，抑制免疫反应，开始侵犯周围组织。幽门螺杆菌和胃微生物群的其他成员、内源性因子、外源性因子的相互作用也可以产生胃的致癌物质。环境因素，尤其是饮食，是重要的人群风险决定因素（例如，不同的饮食或食物保存方式能影响幽门螺杆菌造成的胃黏膜损害和癌症风险的严重程度）。

幽门螺杆菌造成的炎症能导致胃内皮细胞更新快，产生富含活性氧和活性氮的微环境，增加DNA破坏和体细胞突变的机会（图2）。幽门螺杆菌能导致多个CpG岛甲基化，尤其在编码肿瘤抑制因子如钙粘蛋白的位点。幽门螺杆菌也能刺激激活诱导的胞苷脱氨酶，会改变核苷酸。此外，幽门螺杆菌感染能导致DNA双链断裂，改变微小RNAs的表达，增加基因不稳定。如果不是大多数，也有很多这样的幽门螺杆菌相关事件（如高甲基化）在根除幽门螺杆菌后发生逆转（图3）。根除幽门螺杆菌后任何提高也将降低非幽门螺杆菌细菌的过度生长，潜在性降低或消除它们的有害影响。

表2炎症，细菌和上皮细胞之间相关作用导致的胃癌

表3幽门螺杆菌感染导致上皮细胞的遗传不稳定

胃癌风险随毒性更强的幽门螺杆菌菌株感染的增加而增加，例如CagA阳性菌株。试图将特定的幽门螺杆菌相关疾病与个体假定的毒力因子相关联将产生不连续的结果，可能因为大多数毒力因子通常与毒性更强的菌株一起发现。没有公认的毒力因子与特定疾病相关。然而，它们通常与炎症反应增加有关，可能最好被理解为炎症严重程度标志物。重要的是，所有的幽门螺杆菌菌株会导致胃的炎症和疾病；没有发现无毒菌株。毒力最强和最弱的菌株间胃癌风险的差异可能小于3倍，促成推荐：所有幽门螺杆菌感染可被根除，不考虑毒力因子。

临床研究结果

根除幽门螺杆菌减少了有害刺激，促使炎症消退。然而，炎症消退是一个高度协调的过程，通过抗炎分子调控，包括脂类介质例如脂氧素和消退素。这带来一个问题，即是否和/或何时幽门螺杆菌造成的炎症能消退。胃癌发生与炎症有关。为了增加我们辨别炎症是否消退（或没有）的能力，我们应提高对决定根除幽门螺杆菌后癌症风险的影响因素的洞察力，帮助制定进一步降低癌症风险的策略。

经历早期胃肿瘤切除患者的异时癌症的发生率高，可以为临床研究提供一组高风险人群，可以在合理时间用合理的样本量进行。例如，这组人群可能对异时癌症风险因素的研究或胃癌预防的随机对照试验（例如用抗氧化剂、环氧合酶II抑制剂等等）是理想的。这些个体也可能研究用来确认疾病复发和进展的生物标志物。

有证据表明有可能逆转萎缩性胃炎或胃黏膜萎缩。例如，发现幽门螺杆菌前进行的研究发现用糖皮质激素治疗萎缩性胃炎或粘膜萎缩（自身免疫性和幽门螺杆菌相关疾病）的患者会使壁细胞和主细胞部分恢复。这些发现在患者开始接受根除幽门螺杆菌治疗后还没有被证实。使用高剂量的皮质醇治疗来试图逆转萎缩性改变可能是缺乏职业道德的，但有可能在患者因其他情况接受皮质醇治疗时研究萎缩性胃炎。

患者和动物接受他莫昔芬治疗的研究显示肠上皮化生的复原。在给予二磷酸腺苷核糖基化抑制剂如奥拉帕尼或前列腺素E2的动物模型中也发现肠上皮化生部分逆转。然而，前列腺素E2与结肠癌的发生有关，因此可能不应该用于患者。此外，这些有趣的发现表明至少有可能部分逆转萎缩性胃炎。胃癌发生过程中肠上皮化生或解痉多肽表达化生的直接作用的证据是依情况而定的；有可能逆转萎缩可能导致可检测的改变（例如，与分化转化有关），而没有大幅改变癌症风险。设计试验来逆转萎缩性改变，因此也必须评估癌症风险的改变，例如降低所涉及粘膜的基因不稳定性。

最后，胃癌的全基因组测序分析已经开始，以确定促使胃癌形成的因素。这个信息已经被用来发展与胃癌不同病因的基因改变（例如，幽门螺杆菌或EB病毒）相关的分层分子分类系统。这些类型的研究能带来对癌症治疗和发病机理更好的理解。