脑肿瘤靶向毒素治疗的现状和展望

靶向毒素，亦称为免疫毒素或细胞毒素，是一种与肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体，如表皮生长因子受体、转铁蛋白受体、白细胞介素-13或白细胞介素-4受体等，相结合的细胞分子，其毒素成份可杀死肿瘤细胞。治疗恶性肿瘤的抗体从鼠源性抗体、嵌合抗体逐步演进到人源化抗体。

恶性脑肿瘤如胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme, GBM)是高致死性肿瘤，目前即使联合应用手术、放疗和化疗等治疗方法，GBM确诊后的平均存活期仅为14个月左右。实验表明靶向毒素对GBM细胞系具有极强的细胞毒性;荷瘤动物接受靶向毒素治疗，均可延长其生命或使肿瘤消退。至目前为止的临床试验中靶向毒素并未出现显著的神经毒性，相关检查显示良好的治疗效果。

1、 毒素

研究中最常应用的毒素有白喉毒素、假单胞杆菌外毒素、蓖麻毒素等。它们均来源于细菌或植物，经过数百年的自然选择，少量的毒素即可产生剧大的毒性作用。

白喉毒素(Diphtheria toxin,DT)和假单孢菌外毒素A(Pseudomonas aeruginosa exotoxin A,PE)两者虽然结构和来源不同，但一旦与细胞表面特异性抗原或受体结合，均可通过细胞内吞或包涵体转运至细胞内发挥其抑制蛋白质合成的作用。单个毒素分子可以杀死一个肿瘤细胞，而目前的化疗则需要105 个分子量的药物方能达到此目的。

2、 毒素治疗脑肿瘤的试验研究

早在1970年人们已在一系列的血液系统癌症的研究中认识到免疫毒素的抗癌能力，但直到1987年才有免疫毒素治疗脑肿瘤的研究报道。第一代免疫毒素是针对肿瘤细胞表面某一抗原分子的单抗制备出的免疫毒素。

由于稳定性差、免疫源性强、渗透性差等缺点，导致毒素在体内的治疗作用远非体外实验那样疗效显著。第二代毒素是应用基因工程重组技术将毒素的编码基因与肿瘤细胞表面特异性分子的配体基因进行克隆重组，然后在细菌中高效表达出的嵌合毒素，体外实验结果令人兴奋，临床实验正方兴未艾。

3、 靶向毒素治疗脑肿瘤的问题与展望

免疫毒素对治疗血液系统的恶性肿瘤有肯定的临床结果，而对实体性肿瘤包括GBM的治疗效果仍不理想[2,25]。一般认为实体性肿瘤细胞如GBM较血液和骨髓中的肿瘤细胞难与毒素接触是产生治疗差异的可能原因之一。目前，靶向毒素治疗脑肿瘤时应考虑下列几个主要的问题。

首先，毒素的特异性是进行导向治疗的前提，它取决于所用载体如抗体或细胞分子的特异性。今后，除了继续寻找肿瘤特异性标志物的研究外，仍应充分利用肿瘤细胞表面一些分子与正常细胞相比在数量上有巨大差异的特性，探寻肿瘤的靶向毒素治疗途径。

其次，毒素是一种外源性的抗原，具有免疫源性，血液系统癌症患者因免疫系统受损，可接受多次毒素治疗且不产生抗体;而实体性肿瘤患者因免疫系统基本正常可能产生针对毒素本身的抗体影响疗效[2,25]。但是，如何在降低其免疫源性的同时保持或增强毒素的毒力也是今后的一个重要研究方向。

再次，毒素如何进入实体肿瘤组织?毒素的投递方式，如动脉内、脑室内给药或目前较常用的CED方式，仍将是今后的研究方向之一。

综上所述，尽管靶向毒素治疗脑肿瘤尚存在一些问题，但已显示出潜在的临床应用前景。随着蛋白质及基因工程技术及颅内药物投递方式的深入研究，靶向毒素将可能成为继手术、放疗和化疗之外治疗颅内恶性肿瘤的有效手段。