十年回顾―—追踪运动障碍疾病的发病机制

十年回顾――追踪运动障碍疾病的发病机制

自2005年以来，我们对运动障碍疾病(如帕金森病和亨廷顿病)病理生理和自然病史的了解有了实质性进展。然而，疾病修饰治疗实在令人难以捉摸，因此，对于这类疾病的治疗仍然以对症为主。

在过去的几十年里，越来越多的运动障碍疾病被作为一个亚专业来认知，这促进了帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌张力障碍、抽搐和震颤等疾病的临床诊断和管理的发展。多国合作研究组织的建立，如帕金森研究组和亨廷顿研究组，进一步提高了人们对疾病的认识，并推动了研究的扩展。尽管对这些疾病的病理生理、病因和演变有了更好地认识，但治疗方案仍然以对症为主。

免疫因素导致了阵发性和非阵发性运动障碍

帕金森氏病是一种最为常见的年龄相关神经系统退行性疾病，在55岁以上的人群中患病率为1/100。现在仍然依据公认的运动症状和确定的诊断及排除标准进行临床诊断[1]。

过去的10年已经认识到，神经元内路易小体的形成和α-突触核蛋白的沉积早在数十年前就预示了运动症状的发生。在PD的症状前期，前嗅核、舌咽神经、迷走神经运动背核和胃肠神经就可以发现病理改变。这种病理改变随后扩展至下脑干核再到黑质。因此，嗅觉障碍、焦虑、抑郁、REM睡眠行为障碍和便秘已经被确定为PD的前驱症状，运动症状的出现表明进入疾病中期(Braak分期)[2]。[‍‍‍‍‍‍神经科医生必备新技能：帕金森病Braak分期step by step‍‍‍‍‍‍]

随着疾病的发展，由于非多巴胺能神经递质系统受累导致的非运动症状越来越明显，从而引起明显的功能障碍和生活质量下降。2009年发表的PRIAMO研究[3]指出，98％以上的PD患者存在NMS，且症状的数量和严重程度随着病程的延长而增加。自主神经功能障碍(便秘、尿急和体位性低血压)、睡眠障碍和疼痛需要及时识别，因为其中许多症状是可以治疗的。约50％的PD患者出现淡漠、疲劳、抑郁和/或焦虑[4];晚期的大多数患者出现认知功能障碍和痴呆。经过验证的运动症状和NMS分级评分的发展改进了对症状的监测。但是，仍然没有能够准确评估PD疾病进展的可靠生物标志物。

虽然对PD的描述可以追溯到5000年前，但具体病因仍然尚属未知。各种环境因素，包括创伤性脑损伤、农药暴露、咖啡摄入量和吸烟减少等，被认为与发展为PD的风险增加相关。然而，在过去的十年中，遗传因素的作用已越来越明显，即便是在散发性病例中也是一样[5]。超过10个常染色体隐性遗传和5个常染色体显性遗传基因突变在至少10％的家系中发挥重大作用[5]。全基因和全基因组研究以及精心设计的家系研究使识别出的遗传易感位点数量逐渐增加。这些发现为探索PD发病机制提供了有价值的见解，包括涉及蛋白质错误折叠和聚集的常见分子途径;此外还促进了新动物模型的建立[5]。

自从1978年以来，为了减缓PD的疾病进展，人们开展了多种针对神经保护或疾病修饰治疗的研究。2015年公布的一项最大最新的研究是NET-PD研究，这是一项双盲、安慰剂对照、NIH资助的肌酸治疗试验，共纳入1,741例患者[6]。与以前的PD疾病修饰治疗试验一样，NET-PD试验也是不成功的，或许是由于研究队列的病理已经进展到无法获益的程度。对存在PD风险的个体进行干预可使将来的疾病修饰治疗策略得到改善。

PD和HD症状前期和症状早期的新见解

HD是一种常染色体显性遗传、缓慢进展的神经系统退行性疾病，以舞蹈和精神认知改变为特征。与PD不同的是，该病病因明确，是由4号染色体的HTT基因CAG三核苷酸重复增加所致。典型患者中年发病，但发病年龄由儿童早期至老年均可出现，由三核苷酸重复的数目决定，疾病进展的速度也由重复数目决定。与PD一样，病理改变出现在症状前期，曾在胎儿大脑中发现异常亨廷顿蛋白在神经元的沉积。

多国TRACK-HD研究的目的是明确HD症状前期和症状早期的自然病史，研究收集了36个月的资料，结果于2013年公布[7]。对无症状性HTT携带者的识别，使研究者可以进行长期观察，从而客观地识别疾病发病、进展和发展的生物标志物。TRACK-HD研究中在患者出现症状前数年的动态影像即可显示基底节区、皮质和白质萎缩，以及基底节和灰质之间的结构性联系丢失。在脑脊液中识别的疾病相关蛋白可以作为疾病进展的标志物，有利于疾病修饰治疗的开发。基因治疗的发展包括沉默HTT突变基因和mRNA活性、涉及锌指蛋白、反义寡核苷酸和mRNA干扰技术，这些已经在动物模型中被证明有效，疾病修饰治疗可能在不久的将来取得成功[8]。

相对于其他多动性障碍，基因分型改进了疾病分型和对遗传和表型异质性的理解。例如，SLC2A1基因突变导致GLUT1缺乏综合征，可导致阵发性运动障碍、典型的发育迟缓综合征和抽搐[9]。与脊髓小脑共济失调2型相关的三核苷酸重复可导致共济失调、左旋多巴反应性帕金森综合征或肌萎缩侧索硬化。最近识别的一些自身免疫性因素，例如抗N-甲基-D天门冬氨酸受体抗体，可导致阵发性[2]和非阵发性运动障碍[10]。

总之，在过去的十年中，随着基因和环境因素的识别，运动障碍的诊断[3]得到改善和扩展，并使新的分类、分级量表和评估疾病进展的生物标志物进一步发展[4]。特别是对PD和HD症状前期和症状早期的新认识[5]，有利于这些疾病早期干预策略的发现[6]。动物模型使人们更好地理解运动障碍的病理生理，也使发展新的治疗方法成为可能。我们乐观地相信这些进展在不久的将来会带来更好的疾病修饰和治疗效果[7]。