肝硬化患者细菌感染的管理

一、概述。

1、发病情况：约30％的肝硬化患者在入院时或住院治疗过程中出现细菌感染，且多合并腹水，细菌感染患者中，60％为社区获得性，40％为院内获得性。

2、最常见的细菌感染：自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、泌尿系感染；肺炎、蜂窝织炎等。

3、危险因素：高Child-Pugh评分、静脉曲张破裂出血、低蛋白血症和既往SBP史。

4、预后：发生细菌感染后，脓毒血症及其导致的器官衰竭和死亡风险均明显上升，感染后病死率可达38％，如合并感染性休克，病死率可超过70％。

二、发病机制：主要是肝硬化患者对细菌的防御屏障发生变化，清除细菌的能力下降。

主要原因：

1、巨噬细胞对抗体包被细菌的Fcγ受体介导的清除能力减弱。

2、补体系统缺陷。

3、单核细胞HLA-DR表达下调。

4、中性粒细胞吞噬及胞内杀伤功能下降。

5、遗传性免疫缺陷：携带核苷酸结合寡聚化结构域2变异体；缺乏甘露糖结合凝集素导致细菌感染易感性增高。

6、肠道功能障碍，肠道粘膜通透性增加，肠道细菌过度生长等情况导致细菌移位。

三、细菌感染的诊断：

主要依靠：临床及实验室检查。

（一）、诊断肝硬化合并细菌性感染事件应检查的项目：

1、体格检查：

生命体征：体温（发热/低体温）、呼吸和心率、平均动脉压

异常体征发现：

――腹痛、压痛、反跳痛、肠梗阻（SBP或继发性腹膜炎）

――胸部体征（肺炎/自发性脓胸）

――皮肤感染（蜂窝织炎）

2、判断感染及感染部位：

血常规、血培养、C-反应蛋白、降钙素原。

感染部位检查：

――胸部X-线

――腹水/胸水常规、生化和细菌培养

――尿常规、沉渣检查及细菌培养

――痰涂片革兰氏染色检查及细菌培养

――便常规及细菌培养

――腹部超声检查

3、病情评估（可能存在的器官衰竭）

心血管系统：心电图、心功能检查（心脏彩超、B-型钠酸肽BNP）、重度脓毒血症时，检测乳酸水平。

肝脏功能：血清转氨酶、血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、血氨、胆碱酯酶等。

肾脏功能：血肌酐、电解质、血气分析。

凝血系统：出血、纤维蛋白原、血小板计数、出凝血时间等。

神经系统：意识状态。

代谢：血糖水平。

炎症反应：血常规、C-反应蛋白、血沉、SIRS。

全身炎症反应综合症（systemic inflammatiory response sydrome, SIRS）

诊断标准：

①体温≥38℃或≤36℃。

②心率≥90次/分。

③呼吸频率≥20次/分，或PaCO2≤32mmHg。

④血白细胞计数≥12×109/L或≤4×109/L，或未成熟中性粒细胞＞10％。

存在以上两项或以上表现提示存在SIRS。

（二）、常用临床和试验室感染指标的局限性

1、SIRS：

SIRS诊断标准是基于一般人群定义的，在肝硬化人群中诊断的准确性较低，应用相对较困难，原因：

（1）肝硬化患者原有高动力循环状态也可导致心动过速。

（2）使用β受体阻滞剂的患者心率下降。

（3）肝性脑病可导致呼吸急促。

（4）脾功能亢进可是白细胞减少。

以上因素，导致SIRS诊断标准对肝硬化患者并发脓毒血症的诊断价值降低。事实上，SIRS在未合并感染的失代偿期肝硬化患者中发生率为10-30％，合并感染的患者中发生率为57-70％，提示对肝硬化患者，SIRS并不是诊断感染的最佳指标。然而，由于SIRS可能使门脉高压相关并发症及死亡的风险升高，因此，无论合并感染，在入院时或住院过程中出现SIRS都可以作为肝硬化患者预后评估的一个实用指标。

2、C-RP和PCT：

肝功能衰竭患者在感染时急性期蛋白，尤其是C-RP产生减少，但对诊断肝硬化患者感染的准确性仍然较好。

（三）、SBP的诊断：

1、定义：SBP是指在既往腹水无菌的患者中，无明确腹腔内感染源而出现的腹水感染。

2、诊断依据：

①典型症状和体征：腹痛和发热；腹部压痛和反跳痛。

②其他临床表现：恶心、呕吐、肠梗阻、腹泻、肝性脑病、消化道出血及肾功能损害等；③实验室感染指标：血常规、CRP、PCT等。

④腹水检查：腹水多核细胞（polymorphonuclear,PMN）计数≥250个/mm3。腹水乳铁蛋白≥242ng/mL（敏感性96％，特异性97％）。（对于血性腹水患者，每250个红细胞减去一个PMN）。

3、鉴别诊断：主要是继发性腹膜炎。

腹水种葡萄糖、乳酸脱氢酶（LDH）和总蛋白水平是鉴别两者重要指标（Runyon标准）。当腹水存在下列异常指标的2项或以上时，提示继发性性腹膜炎：葡萄糖＜50mg/dl、蛋白＞10g/L、LDH＞血清正常水平。敏感性67％，特异性90％。

四、细菌感染的治疗：

（一）、治疗原则：

1、一旦诊断严重感染，必须立即接受静脉抗菌药物治疗。

2、经验性用药应在不产生不良反应的前提下，尽量覆盖与感染相关的所有可能的病原菌。

3、经验性用药应考虑到感染的类型、严重程度、感染部位以及耐药菌等因素。

4、氨基糖苷类抗菌药物又引起肾功能衰竭的风险，因此，即使其对感染有效，也应该尽量避免使用。

5、第三代头孢菌素对肠杆菌及非肠球菌性链球菌有良好的抗菌活性，耐受性好，多年来一直作为肝硬化合并感染患者经验性抗菌治疗的经典选择。

（二）、社区获得性和院内感染的经验性抗菌药物治疗：

1、SBP患者的治疗：

（1）常见感染病原菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、肺炎链球菌、草绿色链球菌等。

（2）推荐用药：一线方案：头孢噻肟2g q12h IV或头孢曲松 1g q12-24h IV或阿莫西林/克拉维酸 1g/0.2g q6-8h IV。

其他选择：环丙沙星、左氧氟沙星等。产ESBL肠杆菌流行地区的院内感染患者，可选用美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物。

2、泌尿系感染患者的治疗：

（1）常见感染病原菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌。

（2）推荐用药：一线方案：合并脓毒症：头孢噻肟2g q12h IV或头孢曲松 1g q12-24h IV或阿莫西林/克拉维酸 1g/0.2g q6-8h IV。

非复杂感染：环丙沙星、左氧氟沙星或复方新诺明等。

其他选择：产ESBL肠杆菌流行地区的院内感染患者，可选用美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物。

3、肺炎感染患者：

（1）常见感染病原菌：肺炎链球菌、肺炎支原体、军团菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。

（2）推荐用药：社区获得性：头孢曲松 1g q12-24h IV或阿莫西林/克拉维酸 1g/0.2g q6-8h IV联合大环类酯（阿奇霉素、红霉素等）类或喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星）。

院内感染者：美罗培南或头孢他啶+喹诺酮。如有感染MRSA的风险，则应静脉万古霉素或利奈唑胺等。

4、软组织感染：

（1）常见感染病原菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。

（2）推荐用药：社区获得性：阿莫西林/克拉维酸 1g/0.2g q6-8h IV或头孢曲松 1g q12-24h IV+氯唑西林（2g q6h）。

院内感染：美罗培南或头孢他啶+糖肽类。

（三）、白蛋白治疗：

肝硬化腹水患者发生细菌感染会引起血流动力学状态恶化，并可能导致肾功能衰竭（肝肾综合征），肝肾综合征可由胆道、胃肠道和复杂尿路感染诱发，但最常见的诱因是SBP。通过静脉输注白蛋白可以使SBP患者肾脏损害的发生率明显减低（从33％下降至10％），住院生存率提高（从70％上升至90％）。特别是对于胆红素＞4mg/dl或肌酐＞1.0mg/dl的患者发生肝肾综合征的风险较高（33％-57％），使用白蛋白扩容后可以获得明显效果。对于胆红素＜4mg/dl或肌酐＜1.0mg/dl的患者发生肝肾综合征的风险较低（8％），可以不使用白蛋白。

白蛋白常用剂量：诊断后给予1.5g/kg,第3天给予1.0g/kg。

五、细菌感染的预防：

1、积极治疗原发病，改善肝脏功能。

2、增强机体抗力，避免各种引发感染的诱因。

3、预防性抗菌药物应用（局限于可能发生细菌感染的肝硬化高危人群）。

肝硬化患者预防性抗菌药物治疗的适应症

适应症

抗菌药物种类及剂量

疗程

消化道出血

诺氟沙星400mg q12h PO

头孢曲松1g qd IV用于晚期肝硬化患者（以下几项中至少存在2项：腹水、严重营养不良、肝性脑病或黄疸7天

低蛋白腹水（＜15g/L）患者的一级预防：

二级预防：

诺氟沙星400mg q12h PO用于存在下列情况的晚期肝硬化患者：Child-Pugh≥9分且胆红素≥3mg/dL和/或肾功能损伤（血肌酐＞1.2mg/dl，尿素氮＞25mg/dl或血钠≤130mmol/L）

诺氟沙星400mg qd PO 长期

六、总结：

1、细菌感染是肝硬化患者最常见的并发症和首要死因。主要的发病机制为免疫缺陷（主要是获得性因素，遗传因素也有参与）和细菌移位。

2、感染的早期诊断十分关键，C-反应蛋白、降钙素原和SIRS诊断标准在肝硬化人群中的准确性低，因此，需要新的诊断工具。

3、SBP的诊断依靠腹腔穿刺腹水检查，Runyon标准和及时的腹部CT检查有助于鉴别继发性腹膜炎。

4、及时、正确的抗菌药物治疗是肝硬化合并感染患者治疗的基础。第三代头孢菌素依然是社区获得性感染治疗的金标准，院内或卫生保健机构相关感染的经验性治疗需要参考当地细菌耐药情况。

5、静脉补充白蛋白能够降低肝、肾功能差的SBP患者肾脏损害的发生率，提高住院生存率。

6、预防性抗菌药物仅限于高危肝硬化患者中使用，将有助于减少多重细菌耐药的流行。