移植术后高脂血症

高脂血症是实体器官移植术后的常见并发症，也是诱发心血管疾病造成患者死亡的重要原因之一。心脏移植术后高脂血症的发生率可高达93％，肝脏移植为66％，肾移植为60％，肺移植为52％。积极干预控制血脂异常，对于降低心血管事件发生率、提高患者生活质量和生存时间具有重要意义。

1、病因

移植术后高脂血症是多种因素共同作用的结果，其中免疫抑制药物的应用是最重要的致病原因。环孢素、糖皮质激素和西罗莫司都会增加胆固醇和甘油三酯水平。霉酚酸酯、硫唑嘌呤和他克莫司对于血脂的影响相对较小。

长期应用糖皮质激素显著增加胆固醇和甘油三酯水平。激素增强胰岛素抵抗，增加肝脏分泌极低密度脂蛋白。环孢素通过干扰胆汁酸合成抑制胆固醇降解，通过下调肝细胞低密度脂蛋白受体抑制对低密度脂蛋白的摄取。环孢素还可以刺激胆固醇合成，降低脂蛋白酶活性，减少极低密度脂蛋白和乳糜的清除。环孢素还可以通过损害胆汁磷脂分泌引起高胆固醇血症。西罗莫司也具有增加胆固醇和甘油三酯水平的作用，但其作用机制尚不明确。

2、诊断

目前国际和国内尚无统一的高脂血症的诊断标准。既往认为血浆总胆固醇浓度5.17mmol/L(200mg/dl)可诊断为高胆固醇血症，血浆甘油三酯浓度2.3mmol/L(200mg/dl)可诊断为高甘油三酯血症。目前建议在LDL-C浓度130mg/dL时开始药物治疗，以LDL-C浓度100mg/dL为治疗目标；对于高甘油三酯血症患者，甘油三酯水平500mg/dL应开始治疗。如果未来发生心脑血管疾病的风险很高应该更早的开始药物治疗和采取更严格的治疗目标。

3、高脂血症的危害

高脂血症对于患者和移植物存活都存在不利影响。升高的血脂水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇，显著增加心血管事件的发生风险。另外，高脂血症患者动脉粥样硬化加重，导致器官灌注减少，造成器官功能恶化。

高脂血症可能还参与了移植物的慢性排斥反应。研究显示高胆固醇血症加速与慢性排斥反应相似的增殖性血管病变的发展，低密度脂蛋白能够上调HLA-Ⅱ类抗原的表达，对于内皮细胞具有直接毒性作用，诱导巨噬细胞形成泡沫细胞加速动脉粥样硬化。

4、治疗

鉴于高脂血症存在诱发动脉粥样硬化和心血管事件的危害，器官移植患者应定期监测血脂水平，并根据情况采取饮食调整、锻炼、控制肥胖和糖尿病、服用降脂药物、减量或停用糖皮质激素等方式治疗高脂血症。

（1）调整生活方式

移植患者应限制饱和脂肪和胆固醇的摄入，规律进行锻炼，戒烟，控制高血压和糖尿病。应用口服避孕药物、抗抑郁药物、抗痤疮药物、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿药和抗感染药物等可能影响血脂的药物时，应仔细评估获益风险比。

（2）调整免疫抑制方案

由于免疫抑制药物在移植术后高脂血症的发生发展过程中发挥着重要作用，积极调整免疫抑制方案对于控制高脂血症具有重要作用。

糖皮质激素是众多免疫抑制方案中的重要组成部分，近年来早期停用激素和完全不用激素方案在临床获得了广泛应用，绝大多数研究都取得了与应用激素方案类似的预防排斥反应效果，而高脂血症的发生情况显著由于包含激素方案。因此，在有条件的患者，积极选用无激素或早期停用激素方案是防治高脂血症的良好选择。

钙调蛋白抑制剂尤其是环孢素是目前大多数免疫抑制方案的主要药物，随着西罗莫司、霉酚酸酯等药物的广泛应用，合并心血管事件高危因素的严重高脂血症患者可以考虑换用无钙调蛋白抑制剂方案控制高脂血症，但是需要严格评估发生排斥反应的风险和降脂治疗的风险获益比。

（3）降低低密度脂蛋白胆固醇治疗

低密度脂蛋白胆固醇是降脂治疗的首要目标。对于存在心血管疾病、外周血管疾病、脑血管疾病和糖尿病的患者，血清低密度脂蛋白胆固醇超过130mg/dL应开始药物治疗，治疗目标为低于100mg/dL。他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸结合树脂和烟酸等药物均可有效降低低密度脂蛋白胆固醇。

他汀类药物被推荐为移植患者高脂血症的一线用药，能够降低胆固醇合成，引起细胞表达低密度脂蛋白受体增加，加速低密度脂蛋白胆固醇的清除。肝功能损伤和肌损害是这类药物的常见副作用。在用药前应检测肌酸激酶和转氨酶，用药后或剂量调整后4-6周应复查。转氨酶升高超过正常上限3倍，应减量或停用他汀类药物；肌酸激酶超过正常上限10倍也要停药。

依泽替米贝是目前唯一一个胆固醇吸收抑制剂。单纯应用依泽替米贝大约可以使血清低密度脂蛋白胆固醇降低18％，联合他汀类药物可以进一步降低25％。依泽替米贝通常用于无法耐受他汀类药物的患者和单用他汀类药物降脂效果不好的患者。目前，尚未发现依泽替米贝的严重不良反应，也资料证实其预防心血管事件的效果。

考来烯胺散、考来替泊和考来维纶是临床常用的胆汁酸结合树脂。这类药物的好处是不可吸收，但是由于这些药物需要服用很大剂量，目前在器官移植受者中已逐渐不再使用。另外，这类药物通过增加肝脏极低密度脂蛋白的合成增加甘油三酯水平，对于甘油三酯大于400mg/dL的患者，禁止应用胆汁酸结合树脂。

烟酸在使用剂量大于1000mg/d时能够降低低密度脂蛋白胆固醇15-25％，降低甘油三酯20-50％，升高高密度脂蛋白胆固醇20-30％。烟酸的价格非常便宜，但是由于存在皮肤潮红、瘙痒、感觉异常等副作用，其临床应用并不普遍。对于不能耐受他汀类药物的患者可以应用烟酸治疗。

（4）降低甘油三酯治疗

高甘油三酯血症在移植术后患者也很常见，尤其是合并糖尿病、体重显著增加和肥胖患者。在大多数患者通过生活方式调整和控制血糖即能有效降低甘油三酯水平，但是对于甘油三酯显著升高的患者需要给予药物治疗。开始药物治疗的甘油三酯水平为大于500mg/dL。虽然烟酸能够有效降低甘油三酯水平，但是考虑到起副作用，目前首选贝特类药物和omega-3脂肪酸治疗。

贝特类药物能够降低甘油三酯水平20-50％，升高高密度脂蛋白胆固醇10-30％，并且大多数患者都能很好地耐受。吉非罗齐和非诺贝特是常用的贝特类药物。吉非罗齐在不改变低密度脂蛋白胆固醇水平的情况下，通过升高高密度脂蛋白胆固醇和降低甘油三酯即可降低心血管事件发生率。贝特类药物也会引起肌损害，特别是在与他汀类药物联合应用时应特别注意。另外，非诺贝特可以引起肌酐升高，因此仅在甘油三酯水平大于500mg/dL时才建议应用贝特类药物，而且优先推荐应用吉非罗齐。

Omega-3脂肪酸能够降低甘油三酯，对于甘油三酯水平大于500mg/dL的患者，可以应用omega-3脂肪酸作为高甘油三脂血症的治疗选择。但是应用omega-3脂肪酸存在恶心、胀气、腹泻等副作用，限制了其应用。为了获得显著的降低甘油三酯的效果，需要给予大剂量的鱼油。对于甘油三酯严重升高（大于1000mg/dL）的患者存在发生胰腺炎的风险，短期增加鱼油的摄入有助于迅速降低甘油三酯水平。