结肠癌辅助化疗方法

九、 转移性疾病的治疗原则

50％-60％病人会出现转移，80％-90％病人出现不可切除肝转移。转移性疾病经常在区域性治疗后出现，肝脏是最常受累部位，20％-34％病人为同时肝转移。肝转移病人若未接受手术则5年生存率低。一些临床病理因素如肝外转移、超过3个肿瘤、DFS小于12个月者预后差。

1、 手术治疗结直肠癌转移

研究显示对选择性病人手术切除结直肠癌肝转移是可能治愈的，5年无病生存可达20％。结直肠癌还可发生肺转移，大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移，肝肺联合切除只适合高度选择的病人。还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除，但5年生存率会随着每次手术而降低，手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。

对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时，姑息性切除原发灶是极少见的适应症，化疗是首选治疗。

2、 肝脏治疗

尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除，也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。

（1）肝动脉灌注（HAI）

手术肝转移切除治疗时可置入肝动脉港或是泵，以便后续通过肝动脉化疗治疗肝转移。HAI治疗的副作用包括胆道毒性。委员会认为HAI治疗适合选择性病人，而且只应在手术和肿瘤治疗经验都丰富的地方使用。

（2）动脉栓塞治疗

经动脉化疗栓塞（TACE）包括肝动脉插管造成阻塞利于局部实施化疗。现有证据不足以推荐TACE治疗结直肠癌肝转移，除非是临床试验。

（3）放疗

放疗包括动脉内置入具放射性的粒子栓塞，或是共聚焦外照射。前者只用于高度选择的病人，后者只适合有限肝肺转移的病人或病人症状明显或临床试验，而且不应照射手术部位，放疗技术应选择三维聚焦放疗、调强放疗和IMRT。

（4）肿瘤消融

对身体不能耐受切除手术的病人可考虑消融治疗，消融技术包括射频消融、微波消融 、冷融。委员会不推荐采用消融治疗代替可切除病人的手术治疗。不推荐手术或消融或消融联合手术治疗不能将病灶全部去除的病人。

3、 腹腔转移

大约17％的病人出现结直肠癌腹腔转移，2％的病人只有腹膜转移，此种病人PFS和OS通常短于无腹腔转移的病人。治疗目的多为姑息。委员会警告，使用结直肠支架的病人接受贝伐单抗治疗增加穿孔风险。

已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温腹腔内化疗（HIPEC）治疗腹腔转移，治疗相关并发症高，死亡率达8％，似乎长期生存也没有改善，目前委员会认为采用细胞减灭术结合HIPEC治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。但委员会同时也认识到需要更多试验来证实这种治疗手段。

4、 决定是否可切除

病人诊断为潜在可切除结直肠癌则应接受多学科评估，包括手术咨询以评估可切除状态。确定病人转移性疾病可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、保有充分肝功能。对残肝功能不足者可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切除的禁忌症，切除肝脏转移目的是治愈疾病，去块手术无获益。

5、 转化为可切除

大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病；但肝脏有限转移如累及关键结构，则肿瘤退缩后可行手术切除，这种病人要高度考虑化疗以减小转移灶，使其转化为可切除；肝脏或肺脏有多个转移者，单纯化疗不能获得R0切除，这种应认为不能转化的不可切除病灶。

任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可用于转化治疗，目的不是去除微转移灶而是试图获得肿瘤回缩。重要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。为减少肝毒性，推荐一旦手术可实行时要尽快执行。对初始不可切除疾病的化疗，委员会推荐再评估病情需每二个月一次。

6、 可切除疾病的新辅助和辅助性治疗

委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗，以去除残留病灶，围手术期治疗时间约6个月。术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、安全性，辅助和新辅助化疗推荐方案一致。如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长，则换用其它方案或是观察。恰当的化疗顺序不清楚。可切除病人应先进行肝切除，然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。

术前化疗可能优势是：更早治疗微转移疾病、确定化疗反应，避免早期疾病进展病人行局部治疗。缺点是如果治疗中进展或是完全缓解，则可能错过了手术机会。所以术前化疗病人需频繁评估，多学科专家之间及病人间要密切沟通，优化术前治疗策略，恰当时机手术介入。术前化疗其它风险为肝毒性，故新辅助化疗最好限制在2-3个月。

7、 进展期或转移性疾病的化疗

治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用，包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治疗选择依据治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物毒性。若病人体力状态等能耐受较强化疗，推荐如下五个方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或FOLFOXIRI。

（1）治疗顺序与时间

靶向治疗时代前，有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗，临床结果没有太大差别。对于转移性疾病，上述方案均等，无优先推荐，对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。

（2）不推荐采用的方案

IFL方案因其毒性和降低有效性不推荐；CapeIRI方案或CapeIRI/贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌；不推荐联合应用生物学制剂，因其不改善结果却增加毒性。

（3）卡培他滨的毒性

委员会指出：肌酐清除率下降的病人可以产生药物累积，所以应进行剂量调整；手足综合征的发生率高于5-FU/LV；北美病人出现副作用的机会可能更高，应密切监视，根据副作用调整剂量。近期有研究显示手足综合征与改善的OS相关。

（4）伊立替康的毒性

主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康由一种称作UGT1A1的酶失活，该酶参与胆红素转化，缺乏时可导致间接胆红素升高。因此UGT1A1缺乏时或间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。

某些UGT1A1缺陷导致伊立替康代谢失活下降、药物累积、增加毒性。因此伊立替康剂量要依据病人UGT1A1表型确定，如下表型*1/*1、*1/28、*28/*28伊立替康最大耐受剂量分别为850mg、700mg和400mg。对已出现毒性的病人不推荐UGT1A1检测，因为无论结果怎样，病人都需减量。

（5）5-FU/LV或卡培他滨治疗

对不能耐受强化疗的病人，指南推荐采用5-FU/LV或卡培他滨治疗，加或不加贝伐单抗。如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态，则宜改为支持治疗；如状态改善则应选用如上推荐的较强治疗方案。

（6）FOLFOXIRI

这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。

（7）贝伐单抗

是人源化单克隆抗体，用于阻滞肿瘤血管生成。研究显示贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌获益，没有数据阐明是否贝伐单抗应用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。委员会不推荐贝伐单抗用于切除术后IV期疾病的辅助性治疗，除非新辅助治疗时可见贝伐单抗治疗反应。

有试验显示腹腔去块手术增加胃肠道穿孔风险，而腹腔内未处理肿块则不增加穿孔风险。FDA同意在贝伐单抗说明书上增加警告，即存在坏死性筋膜炎的风险，有时可致命，通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或贝伐单抗使用后瘘形成。

使用贝伐单抗可能会干扰伤口愈合。委员会推荐在择期手术和最后一次贝伐单抗治疗之间至少6周间隔。前临床研究显示停止抗VEGF治疗可能会加速复发、复发肿瘤更具侵袭性、增加死亡率，但近期研究结果显示没有反弹效应。

（8）西妥昔单抗和帕尼单抗

二者都是单克隆抗体，作用于EGFR抑制其下游信号。治疗时可以有严重的输注反应包括过敏；还可产生皮肤毒性，皮肤毒性与治疗反应和生存相关；此外二者都可致静脉血栓以及其它严重副反应。