成人甲状腺功能减退症临床处理指南实践心得

2012年底美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国甲状腺学会(ATA)联合颁布了成人甲状腺功能减退症(甲减)临床处理指南，该指南以循证医学为基础，结合临床内分泌专家的知识和经验，对非住院甲减患者的临床处理给出52个代表性的推荐，并阐述推荐的理由。指南指出甲减由多种病因引起，临床表现各异。能否制定出恰当的治疗方案取决于正确的诊断以及现有的医疗条件。血清促甲状腺激素(TSH)是筛查门诊原发性甲状腺功能异常患者的最佳指标。甲减标准的治疗方法是左甲状腺素钠(LT4)替代。血清TSH10mU/L的亚临床甲减应根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案。下面就指南中关于成人甲减的诊断与筛查问题谈点个人的理解。

甲减不一定TSH升高，TSH升高不一定是甲减

1例49岁女性患者，糖尿病3年，因血糖控制不佳、视物模糊1个月入院。闭经4年。无甲状腺疾病史和家族史。体格检查：身高1.60m，体重70kg，脉搏64次min，甲状腺未触及。化验甲状腺功能TSH 4.65mU/L(正常值范围0.35~4.94mU/L)，FT4 6.43pmol/L(正常值范9.01~19.05pmol/L)，游离三碘甲状腺原氨(FT3)2.79pmol/L(正常值范围2.63~5.70pmol/L)，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)正常，甲状腺超声显示体积正常，其内回声均匀，未见结节。对这样FT4已经明显降低，但是TSH并未升高的患者，我们是诊断甲减还是诊断单纯低T4血症?如果是甲减我们诊断原发性甲减还是继发性甲减?

甲减的症状和体征隐匿，对于临床甲减而言，症状对诊断的阳性预测值仅有8％~12％，T4特别是FT4是诊断甲减的主要依据。T4完全由甲状腺合成和分泌，而T3仅有10％~20％来自甲状腺，80％~90％由外周组织通过Ⅱ型脱碘酶的作用，由T4转化为T3。当出现甲状腺功能减退时，T4先行减少，T3由于TSH 的升高和外周组织中的Ⅱ型脱碘酶活性增强，使得具有更强生物活性的T3维持正常。当甲减进一步加重，才表现T3的降低。所以指南推荐血清TT3或FT3不应用于甲减的诊断。鉴于上述患者长期居住在碘适量地区，据此，我们考虑患者为甲减而非单纯低T4血症。

血清FT4降低可以诊断甲减，原发性甲减TSH升高，中枢性甲减TSH正常或降低。我们通常说TSH是判断甲状腺功能的敏感指标，是否和T4是诊断甲减的指标相悖。甲减的分类形式多种多样。可以按照病变部位、病因、病变程度分类等等。根据甲状腺功能减退的程度，我们将甲减分为临床甲减和亚临床甲减。临床甲减的特征为血清TSH升高，且FT4降低。亚临床甲减的特征是血清TSH升高，但FT4正常。这种定义只适用于甲状腺功能保持稳定数周、下丘脑-垂体-甲状腺轴反应正常、且无新近发生或进行性加重的疾病的情况。根据临床甲减和亚临床甲减的诊断依据，我们可以明确他们的病变部位原发于甲状腺，两者有共同的异常的血清学指标TSH升高。轻度的甲状腺功能减退，在T4正常的情况下，血清TSH已经升高，这是因为TSH的分泌对血清中FT4微小变化十分敏感，当血清T4减少2倍时，血清TSH已经升高100倍了;TSH的变化先于T4和T3数个月或者数年。所以，确切说，TSH是判断原发性甲状腺功能的敏感指标。指南推荐对中枢性甲减的诊断，应测FT4或FT4指数而非TSH。虽然原发性甲减占到了甲减患病原因的99％，但是，我们仍然要注意甲减时TSH不一定升高。

TSH合成不足时会引起中枢性甲减，中枢性甲减血清学特点是TSH降低或正常或轻度升高，FT4通常降低。当中枢性甲减TSH轻度升高时与原发性亚临床甲减区别在于FT4的水平。T4 降低，TSH不高或降低的其他原因还包括甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)，又称低T3综合征、严重时为低T3-T4综合征;皮下注射奥曲肽可能抑制TSH的分泌，但这并不会导致永久性中枢性甲减，但口服贝沙罗汀(bexatotene)几乎均可导致永久性中枢性甲减。神经厌食症患者TSH、FT4均可降低，类似于患有严重疾病的患者和因垂体和下丘脑病变导致的中枢性甲减患者。

在诊断甲减时需要注意的另一个问题是TSH升高不一定是甲减。TSH每天都会在均值的上下50％波动。最近的研究表明，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率达40％。TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。鉴于此，当单次检查发现血清TSH升高而FT4正常时，应在3个月内复查，以排除实验误差和TSH暂时性升高。临床上，TSH升高，T4并非降低的这种情况最需鉴别的是TSH不适当分泌增多症。 TSH 不适当分泌增多症包括了垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征两种情况。TSH不适当分泌增多症与甲减均可表现为TSH升高，区别在于FT4、FT3的水平，TSH不适当分泌增多症患者FT4或FT3升高，而甲减患者FT4和FT3降低或正常。

TSH升高不是甲减的情况：要注意肾上腺皮质功能不足在没有治疗的情况下，TSH会升高，糖皮质激素治疗可以使TSH正常。所以，当存在肾上腺皮质功能低下时，亚临床甲减的诊断应该在糖皮质激素应用之后确定。TSH升高不是甲减的其他少见的情况见于由于分泌无生物活性的TSH异构体，合并无功能垂体瘤的中枢性甲减患者TSH会轻度的升高，通常不会高于6mU/L或7mU/L。异嗜性或干扰性抗体，包括人抗动物(最常见人抗鼠)抗体、类风湿因子、抗TSH自身抗体可造成TSH伪升高。非甲状腺疾病恢复期，通常TSH低于20mU/L。

不推荐普遍筛查、仅在特殊人群中筛查甲减

一个疾病是否进行普遍筛查的先决条件包括以下几方面：疾病的患病率足够高，属于流行病且为重要健康问题;症状体征隐匿不易做出早期诊断;筛查过程安全，诊断方法简单准确;干预治疗有效安全;筛查和干预费用与效益方面效价比高;有循证医学证据支持对疾病进行治疗与致病率降低或健康状态的改善有关。对照以上条件，尽管上述标准是筛查最直接的指导，各权威机构针对在普通人群中进行TSH普遍筛查并没有达成一致(表1)。ATA建议成人从35岁开始进行甲减筛查，此后每5年普查1次。 AACE建议在老年人群中(具体年龄未限定)，尤其是女性，应进行TSH的常规检测。美国家庭医师学会建议应对年龄大于60岁的无症状的老年人进行常规筛查。美国内科医师学院建议对50岁以上的女性进行病例筛查。相反，伦敦皇家医师学院、美国预防服务部均不推荐对成人进行甲状腺疾病筛查。成人甲减指南推荐对年龄大于60岁的就诊者考虑筛查甲减;对于年龄小于60岁的普通人群、妊娠妇女、计划妊娠的妇女(包括辅助生殖)均推荐在甲减患病高危人群中积极发现病例(Aggressive case finding)，而不推荐普遍筛查。