特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又称遗传过敏性湿疹、异位性皮炎，是一种常见的慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，常自婴幼儿期发病，部分患者持续至成年期，全世界患病率儿童约为15％～30％，成人为2％～10％，约35％～60％的AD患儿随年龄增长可同时罹患哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等特应性疾病。有研究表明早期阻断AD患者皮肤的过敏性炎症将有助于控制哮喘的发生发展，然而，AD的治疗特别是瘙痒的控制、病情复发的减少等常常是临床较为棘手的问题。济南市儿童医院皮肤科史传奎济南市儿童医院皮肤科周爱妍
1 诱发AD加重的因素
AD的发病是遗传因素与环境因素共同作用的结果，具有特应性遗传背景的患者具有产生高免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)的倾向，皮肤对外界环境中多种刺激过敏因素敏感性增强，常见诱发加重的因素如下：
(1)刺激因子：风、干燥的环境、出汗、过度清洗、粗糙的衣物、羊毛织物等都会引起AD患者皮肤刺激反应。
(2)变应原：食入变应原和吸入性变应原都会诱发AD皮损加重，常见的食入性变应原有鸡蛋、花生、牛奶、豌豆、小麦和鱼，常见的吸入性变应原有尘螨、动物皮屑、花粉和真菌孢子等。
(3)微生物：金黄色葡萄球菌的定植或感染是AD主要诱发加重的因素之一，金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)可以通过超抗原方式活化并放大T细胞炎症反应;病毒感染特别是疱疹病毒感染常常诱发严重的Kaposi水痘样疹。
(4)应激：工作压力或精神紧张等都会促使AD病情加重，可能是通过诱发大脑产生多种生物肽促使皮肤反应性增高。
(5)气候：冬季和干燥的气候会促使AD皮损加重。
2 AD的治疗
AD的治疗原则为保持皮肤水合程度、恢复皮肤屏障、控制瘙痒和感染、合理使用抗炎药物、明确并减少各种诱发加重的因素，减少疾病的复发。
2.1 基础治疗
寻找并去除病因及诱发因素，对患者及家属进行教育是药物治疗的基础。
(1)避免过度疲劳、情绪紧张及焦虑。
(2)注意控制饮食 对海鲜、牛奶、鸡蛋等过敏者应避免进食此类食物。哺乳的母亲同样更注意饮食控制。
(3)保持皮肤清洁 使用温水清洗皮肤，避免过度擦洗，尽量少用碱性肥皂、沐浴露等。
(4)保持环境清洁 每天吸尘保持清洁，以清除尘螨、花粉。避免羊毛纤维刺激。避免接触有机溶剂、清洁剂、油漆等化学物。
2.2 外用药物治疗
(1)保湿润肤剂：保湿润肤剂可明显提高皮肤的含水量，对角质形成细胞具有水合作用，改善皮肤干燥状态，还能促进皮肤屏障功能修复，减轻瘙痒，是AD辅助治疗的主要手段。10％亲水性尿素霜具有很好的保湿性，含有尿素的保湿霜能改善皮肤屏障功能，降低对外界刺激的敏感性。神经酰胺是皮肤中存在的天然保湿因子，具有良好的保湿作用，又非常安全，添加神经酰胺的保湿润肤剂在顽固性AD患儿的治疗中是有效的辅助治疗措施。其它如2％吡咯环酮羟酸钠(PCA)、5％乳酸、乙酰基玻尿酸(AcHA)都是良好的保湿剂。保湿润肤剂的使用应根据个体皮肤状况、季节或气候条件等选择不同制剂，一般冬季可选择油包水型霜剂，夏季可选择水包油型乳剂，含有尿素的制剂有助于加强皮肤水合性，含有聚乙醇单十二醚的制剂有助于止痒，加入水杨酸的制剂可用于慢性角化过度性皮损。
(2)外用糖皮质激素：外用糖皮质激素仍然是控制急性期AD的主要外用药物。为减少外用糖皮质激素的不良反应，可以选择疗效/风险比较高的外用糖皮质激素制剂如0.1％糠酸莫米松乳膏、0.05％丙酸氟替卡松乳膏、0.25％醋酸甲泼尼龙、泼尼卡酯等;根据不同部位选择不同强度的外用糖皮质激素，面部、外阴部位及间擦部位避免使用强效激素，儿童避免使用强效激素;控制持续用药时间，治疗过程中根据皮损变化合理调整外用糖皮质激素强度、用药剂量等，维持治疗期间可采用间歇疗法、轮换疗法等，以避免糖皮质激素快速耐受和反跳;推荐联合用药，外用糖皮质激素治疗期间，联合外用保湿剂、钙调磷酸酶抑制剂、抗感染药物等都有助于减少激素用量，缩短病情控制时间，减少复发。
(3)钙调磷酸酶抑制剂：主要为0.03％和0.1％他克莫司软膏(tacrolimus，FK506)、1％吡美莫司乳膏(pimecrolimus，SDZ，ASM981)，是大环内酯类非激素外用抗炎药物。这类药物通过抑制信号转导过程中的关键分子钙调磷酸酶活性，进而抑制活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)依赖的基因转录，包括多种T细胞活化相关的细胞因子如IL-2，IL-3，IL-4，GM-CSF和TNF-?等，发挥抗炎作用。研究证实0.1％他克莫司的抗炎作用等同于中效外用糖皮质激素，1％吡美莫司抗炎作用稍弱。他克莫司软膏适用于中、重度AD，吡美莫司乳膏适用于轻、中度AD，0.03％他克莫司软膏和1％吡美莫司乳膏可用于2岁以上儿童患者。循证医学研究证实，长期外用此类药物不会引起皮肤萎缩等不良反应，因此，对面部和间擦部位的AD皮损是较好的选择。近期研究发现，在维持治疗阶段每周间断外用他克莫司软膏3次可明显延长缓解期，安全性和耐受性良好。他克莫司和吡美莫司在使用过程中最常见的不良反应为局部皮肤灼热感、刺痛等刺激反应，绝大多数无需特殊处理或停药。
(4)外用抗菌药物：莫匹罗星是一种局部外用抗生素，作用靶点为细菌细胞壁上的异亮氨酸转移核糖核酸酶，从而抑制细菌蛋白合成，发挥杀菌作用。莫匹罗星软膏穿透性好、抑菌活性稳定并且持续时间长，细菌耐药较少。局部使用莫匹罗星软膏后，AD患者皮肤表面金葡菌定植显著减少。莫匹罗星与外用糖皮质激素联合使用，皮损明显改善。对成人面部或胸背部皮损顽固的AD患者，可局部联合外用针对马拉色菌的抗真菌药物如酮康唑等，有较好疗效。
(5)外用抗组胺药物：5％多塞平乳膏外用具有抗组胺和止痒的作用，可用于治疗AD。多塞平软膏与外用糖皮质激素联合使用能够显著缓解瘙痒、阻断搔抓引起皮损加重的恶性循环，有助于病情恢复。多塞平乳膏的主要不良反应为局部刺激和嗜睡。
(6)湿包疗法 湿包疗法适用于急性加重期或慢性顽固性AD的患者。将患处涂布外用抗炎药物、保湿剂或抗微生物药物后，表面包一层湿棉布，棉布外面卷上筒形绷带，疗程一般为3～5天。湿包疗法有助于提高皮肤水合程度、增加药物的疗效，同时还是防止搔抓的屏障，有助于严重抓破处皮损的恢复。应当注意的是湿包时间过长或操作不当反而会加重皮损或继发细菌感染。
(7)其他外用药物：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂能降低环磷酸腺苷(cAMP)水解活性，减少前列腺素E2合成，因此治疗AD有效，其疗效较弱效糖皮质激素差，但优于保湿剂。外用非甾体类消炎药氟芬那酸丁酯乳膏，在体内能阻断花生四烯酸生成前列腺素及白三烯等炎症介质，具有抗炎、止痒的作用。
2.3 系统治疗
大多数AD患者经过基础治疗和外用药物治疗即可获得临床症状的缓解，当常规治疗效果不佳或治疗抵抗时，应考虑使用系统药物治疗或紫外线疗法。
(1)抗感染药物：对于伴有较广泛细菌(主要为金黄色葡萄球菌)感染的AD患者应该系统使用抗生素，通常选择第一代或第二代头孢菌素或半合成青霉素，疗程通常为7～10天。由于红霉素耐药菌株的增多，一般较少选择大环内酯类抗生素。青霉素过敏者可选择克林霉素或夫西地酸。感染控制后一般不建议长期使用抗生素，以避免产生耐药菌株。AD患者合并疱疹病毒感染(Kaposi水痘样疹)通常较为严重甚至危及生命，应在早期系统地使用抗病毒药物如阿昔洛韦、伐昔洛韦等。
(2)抗组胺药物：减轻瘙痒，打破瘙痒-搔抓的恶性循环是AD治疗的重要环节，抗组胺药物常常被用来控制AD的瘙痒症状。第一代抗组胺药物除了拮抗H1受体外，还具有抗多种瘙痒介质(如5-羟色胺、乙酰胆碱等)的作用，并且第一代抗组胺药物有较明显的中枢镇静作用，有助于控制AD患者的夜间瘙痒及搔抓。三环类抗抑郁药物多虑平对瘙痒剧烈、睡眠严重障碍的患者有较好效果。第二代非镇静类抗组胺药物与H1受体亲和力增强，对其它致痒介质的作用甚微，对于AD患者的瘙痒控制疗效有限;但是体外研究发现第二代抗组胺药物或可抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放白三烯、前列腺素等炎症介质，或可阻断嗜酸性粒细胞趋化，因此具有抗变态反应性炎症的效果。
(3)糖皮质激素：由于在系统地使用糖皮质激素后，减量或停药常常出现严重的反跳现象，而且长期使用容易出现多种不良反应如儿童生长发育停滞、骨质疏松、白内障、高血压、糖尿病等，所以应尽量避免系统使用。对于病情急性发作，其他药物难以控制的患者，可短期口服中等量糖皮质激素，病情控制后逐渐减量，应避免长期使用。
(4)免疫抑制剂：环孢菌素：通过抑制钙调磷酸酶依赖的信号通路，减少多种细胞因子和炎症因子的合成发挥抗炎作用。多项临床研究证实环孢菌素对儿童和成人AD患者都具有较好疗效，但是停药后也有可能出现反跳现象。长期应用会引起高血压或肾毒性，适用于难治性成人和儿童AD患者，可采用小剂量2.5 mg/(kg?d)较长疗程治疗或大剂量[3～5 mg/(kg?d)]短疗程治疗，疗程：儿童不超过6个月，成人不超过1年，用药期间定期检测血压、血钾、肝肾功能及血药浓度。对于接受环孢菌素长期治疗的AD患者，还应注意监测其可能的致癌性。
硫唑嘌呤：通过抗嘌呤代谢、抑制DNA合成发挥免疫抑制效应，对T细胞的抑制作用更为显著。适用于其他药物难以控制的重度AD患者，剂量为1～3 mg/(kg?d)，用药前应检测硫嘌呤甲基转移酶活性，如果该酶缺陷则不宜使用，最常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应及感染风险增加，用药期间应定期检测血常规。
霉酚酸酯：是一种选择性、可逆性、非竞争性肌苷酶抑制剂，抑制嘌呤从头合成进而抑制细胞增殖，对淋巴细胞具有高度选择性，能够抑制T细胞活化及B细胞生成抗体。适用于顽固的成人AD患者，起始剂量为1 g/d口服，1周后增至2 g/d，连续4周，之后可改为1 g/d口服，持续至8周。霉酚酸酯的常见不良反应为胃肠道反应表现为腹泻或呕吐、中性粒细胞减少、致畸，对肝肾功能影响较小。
甲氨喋呤：抑制二氢叶酸脱氢酶，影响嘧啶/嘌呤合成，抑制DNA合成和细胞增殖，还能抑制单核细胞趋化、IL-1和白三烯B4(LTB4)合成而发挥抗炎作用。开放性的临床研究结果显示，甲氨喋呤治疗中重度AD有效，剂量为10～15 mg，每周一次，常见的不良反应为消化道粘膜糜烂/溃疡、骨髓抑制、肝毒性。
(5)抗白三烯药物 抗白三烯药物有两类，一类发挥拮抗白三烯受体、阻断白三烯的生物学作用，如孟鲁司特和扎鲁司特，另一类是白三烯合成抑制剂，如齐留通。目前白三烯受体拮抗剂已初步应用于AD的治疗，临床研究表明孟鲁司特可作为中重度AD患者的辅助治疗。
(6)中药：中药辅助治疗AD有效。中药雷公藤能抑制T细胞免疫，抑制迟发变态反应，可以短期应用于成人AD患者;甘草有效成分甘草甜素制剂，具有较强的促肾上腺皮质激素、稳定细胞膜、抗变态反应炎症的作用，临床也可用于轻中度AD患者。根据中医辨证，AD如为风热型，予以凉血、祛风为主;如为湿热型，予以利湿清热为主;如为脾湿型，予以健脾利湿为主;如为阴虚挟湿型，予以滋阴除湿;如为风盛血燥型，则予以养血润燥。
(7)静脉注射免疫球蛋白(IVIG)：IVIG的治疗机制可能与抑制免疫细胞增殖活化、调节免疫细胞凋亡、调节细胞因子合成与分泌、抑制补体激活等有关。目前IVIG用于治疗AD多为小样本研究或个案报告，可试用于对其它治疗无效的重症AD患者，用法为每月2 g/kg，分3次静脉注射，连续3～6个月，治疗后临床症状可明显改善，血清IgE水平、IL-4水平明显下降，部分患者缓解期可超过6个月。
(8)免疫调节治疗：免疫调节剂的治疗机制尚不清楚，部分临床研究显示，胸腺肽、卡介菌多糖核酸、左旋咪唑等可作为AD的辅助治疗。
(9)生物制剂：重组人干扰素-?(IFN-?)：IFN-?可以抑制Th2型细胞反应，减少皮肤内嗜酸粒细胞浸润。少数临床对照研究显示，IFN-?仅对部分AD患者有效，治疗费用较高，并且可能出现流感样症状、腹泻、脱发等不良反应，仅试用于常规治疗抵抗的重度AD患者。
其他生物制剂：其他已试用于AD治疗或尚处于临床实验阶段的生物制剂有重组人特异性抗IgE单抗(奥马佐)、抗IL-2、IL-4、IL-5等细胞因子的单克隆抗体、抗淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)单抗、淋巴细胞功能相关抗原(LFA-3)-CD2融合蛋白等，这些生物制剂为未来AD的治疗提供了新的发展方向和良好前景。
2.4 紫外线疗法
AD采用光疗和光化学疗法可取得较好的疗效，可作为AD非常有效的辅助治疗，但多用于经过常规治疗疗效不佳的患者。光疗中以高剂量的长波紫外线1(UVA1)照射、窄谱中波紫外线(NB-UVB)照射疗效较好，也可用宽谱中波紫外线(BB-UVB)。光化学疗法的光敏剂主要应用8-甲氧补骨脂素(8-MOP)，也可用5-甲氧补骨脂素等。采用口服补骨脂素联合UVA(PUVA)、PUVA结合UVB、水浴PUVA、外用8-MOP溶液或霜剂PUVA等。
AD给予光疗和光化学疗法要有所选择。急性期或严重的AD以应用高剂量的UVA1、PUVA、或体外光化学疗法为主，有水疱的手足皮损可外用8-MOP霜进行PUVA;慢性期或中度AD可以采用NBUVB、中剂量UVA1、BBUVB为主，苔藓化的皮损可外涂8-MOP进行PUVA。
AD患者照射剂量应个体化。在临床治疗中，初始剂量可以根据最小红斑量(MED)或最小光毒量(MPD)确定，也可根据皮色型的分类来确定。照射剂量的增加要视照射反应来定，也要控制照射的总剂量，治疗显效后不宜作长期维持。
AD患者进行光疗和光化学疗法要注意禁忌证。AD患者如有水痘样疹、伴有光敏性皮肤病、皮肤肿瘤、严重心血管疾病、肝功能显著异常者(仅在口服8-MOP)、年龄较小的患者均不宜进行。AD患者进行光疗和光化学疗法要注意不良反应。短期不良反应包括口服8-MOP后的胃肠道反应、照射部位剂量过大导致的红斑、水肿、照射后皮肤干燥、瘙痒等。长期的不良反应有皮肤光老化、白内障倾向和潜在皮肤肿瘤发生的可能，而Ⅰ、Ⅱ型皮肤型的患者皮肤肿瘤的发生机会更多，Ⅳ型皮肤型患者发生皮肤肿瘤的机会要低得多。
2.5 患者教育
AD是慢性疾病，病情受多种环境因素影响，因此，患者对疾病的了解及治疗依从性是决定治疗效果的重要因素之一。患者教育的内容包括疾病相关的知识、提高心理认知和承受能力、学习控制搔抓行为、外用药物治疗技巧、过敏原回避方法和皮肤日常护理常识等，可以通过讲座、俱乐部等形式提高患者的认识，以配合药物治疗，同时通过患者之间的沟通和交流增强战胜疾病的信心。此外，还包括患者家属或护理人员的教育。
2.6 AD的阶梯治疗与联合用药
目前对AD的治疗推荐采用阶梯式治疗，根据病情严重程度不同采用上阶梯或下阶梯治疗，见图1。
图1 AD的阶梯治疗
注：CysA：环孢素A
联合治疗是指联合使用2种作用机制不同的药物，一方面增加治疗效果，另一方面能够减少其中1～2种药物的使用剂量或疗程，从而降低了药物不良反应的发生。联合治疗时一定要注意两种药物之间没有相互作用，不会相互降低疗效或增加毒性。联合的方式可以采用同时治疗、序贯治疗或交替治疗的方案。目前AD联合治疗的循证医学研究数据较少，有临床研究表明外用抗金葡菌抗生素、外用润肤剂与外用糖皮质激素联合使用，能显著提高糖皮质激素的疗效，联合外用糖皮质激素和外用免疫调节剂疗效显著优于单药治疗，同时能减少外用糖皮质激素的不良反应。更多的联合治疗方法和策略尚需随机对照的临床研究以验证。
