2015年ASCO年会胃癌有何重要研究盘点？

日前，肿瘤学界最富盛名的学术盛宴――第51届ASCO年会已落下帷幕。虽然今年的ASCO年会在胃肠肿瘤领域没有像去年的CALGB 80405研究那样令人惊艳的结果公布，但仍有许多新的研究从不同角度为临床实践带来新的启示，充分反映了本次会议的主题：“启示与创新：将数据转化为学习”。本文仅对消化道肿瘤中胃癌的重要研究进行盘点。

分子靶向及免疫治疗

MET单克隆抗体治疗初治的晚期胃/胃食管结合部癌

本届ASCO年会公布了两项MET抑制剂在胃癌中的研究结果，其中一项（RILOMET-1）在胃肠肿瘤专场进行口头报告，而另一项（METGastric）为壁报交流。RILOMET-1研究是一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入609例未经治疗的人表皮生长因子受体2阴性晚期胃/胃食管结合部癌患者，经免疫组化确认为MET阳性。患者被随机分至试验组[MET单克隆抗体rilotumumab+ECX（表柔比星/顺铂/卡培他滨）]和对照组（安慰剂+ECX），首要研究终点为总生存（OS）期。结果发现，试验组的OS期不仅没有延长，反而比安慰剂组更差（9.6个月与11.5个月，HR=1.36，P=0.021），且不良反应发生率更高。该研究最终因为试验组死亡事件更多而于2014年11月提前终止。

无独有偶，另一项关于MET单克隆抗体的全球多中心Ⅲ期临床研究METGastric也得出了类似的结论，在mFOLFOX6基础上加入另一MET单克隆抗体onartuzumab也不能延长OS期（11.0个月与11.3个月，HR=0.82，P=0.244），即使在MET高表达组（MET2+/3+）也未见到生存获益。联合onartuzumab组的3、4级不良反应明显增加，特别是中性粒细胞减少、血小板减少、水肿及肺栓塞等。

综合以上研究结果，靶向MET的单克隆抗体在胃癌中的探索已基本止步。而靶向MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如AMG337）在前期临床研究中崭露头角，其确切疗效有待进一步研究证实。

抗血管新生多靶点TKI治疗难治性晚期胃/胃食管结合部癌

多靶点抗血管TKI药物瑞格非尼已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于耐药晚期结直肠癌（CRC）的治疗。今年ASCO年会的口头报告专场公布了瑞格非尼在晚期胃癌中进行的一项Ⅱ期研究（INTEGRATE）结果。该研究以2:1的比率随机入组152例难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，结果显示，瑞格非尼与安慰剂相比可显著延长无进展生存（PFS）期（2.6个月与0.9个月，HR=0.40，P＜0.0001）。由于研究设计中允许安慰剂组在疾病进展后交叉到瑞格非尼组，故试验组的OS期无明显延长（5.8个月与4.5个月，HR=0.74，P=0.11）。亚组分析结果提示，瑞格非尼在所有地域的患者中均能有效延长PFS期，在韩国患者中PFS期延长尤其显著。虽然瑞格非尼对难治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以证实，但就目前的研究结果看，瑞格非尼很可能成为继雷莫芦单抗（ramucirumab）之后的另一有效治疗晚期胃癌的抗血管新生靶向药物。

抗PD-1免疫治疗在难治性晚期胃癌中的应用

今年年初举行的2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上公布了一项抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体pembrolizumab治疗晚期胃/胃食管结合部癌的Ⅰb期研究（KEYNOTE-012）结果，此次ASCO年会又以口头报告的形式公布了这一研究的更新数据，以及程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达强度与疗效的关系。该研究入组了39例PD-L1阳性的难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，均接受pembrolizumab治疗。结果显示，中心评审的客观缓解率（ORR）为22.2％，PFS期为1.9个月，OS期达11.4个月（数据仍不成熟，95％可信区间上限尚未达到）。探索性分析结果提示，肿瘤细胞及基质中PD-L1表达强度与OS期明显相关（P=0.01）。另一项来自我国的研究分析了398例中国胃癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-L1表达与预后的关系，结果显示TIL密度与肿瘤细胞PD-L1表达明显正相关，但仅TIL是独立的预后因素，PD-L1表达与预后的关系差异无统计学意义。

从以上研究结果可以看出，抗PD-1免疫治疗在胃癌中初见成效，但获益人群尚不明确，未来的研究应继续探索可预测疗效的生物标记物，并在其指导下富集优势人群进行。

基于病理分型富集人群的化疗方案探索

胃癌的化疗近年来一直没有突破性进展，今年的ASCO年会也没有关于胃癌化疗研究的口头报告。一项评价化疗药物S-1在晚期弥漫型胃癌中疗效的随机对照Ⅲ期临床研究（DIGEST）在会议上进行了壁报交流。该研究的设计是基于之前进行的FLAGS研究的亚组分析结果，在弥漫型胃癌中CS方案（顺铂+S-1）似乎优于CF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）。DIGEST研究按照2:1的比例随机入组了361例初治晚期胃癌患者，Lauren分型均为弥漫型。研究的首要终点为OS期，在CS组为7.5个月，CF组为6.6个月（HR=0.99，P=0.9312），差异无统计学意义。两组的PFS期差异也无统计学意义，剂量强度及不良反应相似。DIGEST研究是S-1继FLAGS研究之后又一个在西方人群中失利的研究，尽管根据病理分型进行了人群富集。S-1在不同人种中的不同结果提示，胃癌作为一种异质性极强的疾病，依靠单一病理特征难以做到真正的人群富集，基于基因表达模式的分子分型才是个体化治疗的发展方向。

腹腔镜对比开放手术治疗进展期胃癌的研究

腹腔镜手术治疗早期胃癌的疗效及安全性已得到认可，但其在进展期胃癌中的应用尚存在争议。此次ASCO大会上，一项来自中国的前瞻性多中心随机对照研究（CLASS-01）进行了壁报交流。该研究由中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）发起，旨在比较腹腔镜远端D2根治术和传统开腹手术治疗局部进展期胃癌的安全性及疗效。研究共入组607例患者，随机接受腹腔镜（LG）或开腹手术（OG）。为保证研究质量，所有参与研究的术者均为经过严格筛选的有经验的外科医生，且手术过程需拍照记录。此次公布的初步结果显示，LG组与OG组的手术相关并发症及病死率差异均无统计学意义，提示由有经验的医生实施的腹腔镜手术治疗局部进展期胃癌是安全的，长期生存数据有待于进一步随访结果。