转移性肾癌的治疗

转移性肾癌的治疗曾经是泌尿肿瘤医生面临的一项严峻挑战，与前列腺癌、膀胱癌等不同，其对于放疗与化疗都不敏感。白介素-2与干扰素α曾在转移性肾癌领域占有重要地位，根据文献报道，其客观反应率为5-27％，但是这种治疗效果在大多数病人中比较轻微，而且持续时间较短。

要实现较好的效果，往往需要高剂量治疗，存在严重的毒副反应，大部分患者无法耐受。正因为如此，随着靶向治疗的出现，白介素-2、干扰素α代表的免疫治疗就渐渐退出了历史的舞台。

以舒尼替尼为代表的靶向治疗的出现可以说是转移性肾癌治疗史上的里程碑，由于其相较于传统治疗的可靠疗效及安全性，很快被美国及其他国家的FDA批准上市。

当前已经批准用于转移性肾癌的靶向药物包括：舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、阿西替尼、依维莫司、特西罗莫司及贝伐单抗。而国内当前能够获得的药物主要为舒尼替尼、索拉菲尼、依维莫司和阿西替尼。这些药物当前已广泛用于转移性肾癌的一线和二线治疗。

1、舒尼替尼

苹果酸舒尼替尼(商品名：索坦Sutent，辉瑞公司)是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的多重作用。该药发挥抗癌作用的靶点包括：血小板源性生长因子受体PDGFR (PDGFRα和PDGFβ), 血管内皮生长因子受体VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), FMS样络氨酸激酶FLT-3, 集落刺激因子受体CSF-1R, 干细胞因子受体c-KIT和神经营养因子RET.

该药上市十几年来，基于大量临床研究证据，已被多个国家和地区的医学指南推荐作为晚期肾癌的一线治疗药物。其抗肿瘤作用主要通过抑制血管生成和细胞增殖来实现，对透明细胞癌和含有透明细胞癌成分的肿瘤效果更好。

在舒尼替尼作为一线药物治疗转移性肾细胞癌的国际多中心III期临床研究中，共入组750例转移性透明细胞癌患者，1：1随机分入舒尼替尼组与干扰素α组，所有患者之前并未接受过全身性治疗。患者中位年龄60岁，90％的患者之前接受过肾切除术。

舒尼替尼组与干扰素α组的疾病无进展时间分别是11个月和5个月;经第三方机构独立评估，两组的客观反应率分别是31％和6％;二者的中位总体生存时间分别为26.4个月和21.8个月，如果考虑到试验后期对照组患者交叉入治疗组，则数据更为可观。主要的不良反应包括：中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、手足综合征、高血压等，但大多是不良反应是安全可控的。

在后期的扩大试验中，进一步证实了舒尼替尼在脑转移、体能状况差和非透明细胞癌患者中的疗效及安全性。基于以上研究，大多数指南都推荐舒尼替尼作为转移性肾癌的一线治疗药物。

2、索拉菲尼

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，它能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板源性生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应：

1. 通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;

2. 通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

在一项索拉菲尼与安慰剂对照的III期临床研究中，入组患者为免疫治疗失败或不适于接受免疫治疗者，中位无进展时间在索拉菲尼组与安慰剂组分别为5.5个月和2.8个月，索拉菲尼也能使患者在总体生存上获益。虽然在一项入组患者为既往未接受过治疗的转移性肾癌的II期临床试验中，索拉菲尼与干扰素α相比并未体现出疗效的优越性;

但是在后继的一些以索拉菲尼作为对照的治疗索坦耐药患者的III期临床研究中，索拉菲尼的疗效并不逊于阿西替尼及特西罗莫司。索拉菲尼在欧洲指南中推荐为二线用药，而在美国和国内指南中推荐为一线用药。

3、阿西替尼

阿西替尼也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是第二代口服的选择性血管内皮细胞生长因子受体抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3;而对于其他靶点抑制作用较弱，并且具有较短的半衰期。

阿西替尼最初被作为二线治疗药物进行评估，在一项阿西替尼与索拉菲尼对照的二线治疗转移性肾癌的国际III期临床研究中，共入组723例曾一线接受细胞因子治疗或靶向治疗失败的患者，阿西替尼组和索拉菲尼组的中位疾病无进展时间非别为6.7个月和4.7个月;而在一线治疗为细胞因子治疗的亚组中，阿西替尼和索拉菲尼组的疾病无进展时间分别为12.1个月和6.5个月;

而在一线治疗为靶向治疗的亚组中，二者的疾病无进展时间分别为4.8个月和3.4个月;但最终的总体生存分析二者并未出现显著差异。在该研究中，3级以上的毒副反应主要有腹泻(11％)、高血压(16％)和疲劳(11％)。患者出现不同程度恶心、呕吐、乏力的比例分别为32％、24％和21％。在阿西替尼与索拉菲尼对照的一线治疗转移性肾癌的III期临床研究中，阿西替尼获得的疾病无进展时间非常低。

阿西替尼与索拉菲尼组的中位疾病无进展时间分别为10.1个月和6.5个月，虽然阿西替尼组的中位疾病无进展时间更长一些，但二者并未达到显著差异;这提示作为一线治疗阿西替尼与索拉菲尼的疗效并无显著差异。基于上述研究结果，阿西替尼被大多数指南推荐为二线治疗用药。

4、依维莫司

依维莫司是一种口服的mTOR受体阻滞剂，其有效性在一线络氨酸激酶抑制剂治疗失败的患者中得到确立。在该药的III期临床研究中，入组患者为既往抗-VEGFR治疗失败的转移性肾癌患者，其中46％的患者之前只接受了舒尼替尼治疗，而其余患者还曾接受过二线甚至三线的其他治疗;所有患者随机分入依维莫司+最佳支持治疗(BSC)组与安慰剂+最佳支持治疗组。

治疗组与对照组的中位疾病无进展时间分别为4个月和1.9个月。在一项随机的依维莫司与舒尼替尼对照的II期临床研究中，入组患者为既往未接受过系统治疗的转移性肾癌患者，依维莫司组与舒尼替尼组的中位疾病无进展时间分别为7.9个月和10.7个月，提示：作为一线治疗，舒尼替尼的效果优于依维莫司。基于上述研究，大多数指南推荐依维莫司用于二线、三线及四线治疗。