儿童郎铬罕细胞组织细胞增生症的诊断与治疗

一、LCH的定义

儿童组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis, LCH）系指单核吞噬细胞系统和树突状细胞系统增生的一组疾病。儿童期各种组织细胞增生症均以类似细胞呈局限或广泛的反应性或肿瘤性增生为特征。LCH病人增生的细胞为郎格罕细胞。1953年Lichtenstein首先建议将本症命名为组织细胞增生症X。1973年Zelof等报道，组织细胞增生症X的损害是由郎格罕细胞异常增生和播散所致，故将其称为郎格罕细胞组织细胞增生症。

二、临床表现

儿童各时期皆可患病，发病高峰为1～4岁。儿童发病率约每年1～2/20万，男性略高。据病损范围可将本病分为：

（1）勒-雪病，发热、皮疹、肝脾肿大、呼吸道症状、中耳炎、贫血、腹泻等。

（2）韩-薛-柯病；骨质缺损、突眼、尿崩、皮疹。

（3）骨嗜酸性肉芽肿：主要是骨损害。以扁平骨为主，可伴有发热、贫血等。

（4）混合型：相当于勒雪病和韩-薛-柯病的联合表现。

（5）单一器官损害型，只有单一器官受损，如肝、脾、淋巴结、皮肤、等而不伴有其他器官的损害。

1、骨骼病变：几乎所有局限或广泛型LCH病人均有骨损害，早期表现为痛性肿胀。颅骨最易受累，其次为上肢长骨、扁平骨(肋骨、骨盆、脊椎)。X线摄片可清楚显示单发或多发边缘不规则的溶骨性缺损。1994年Kelly等报道，鉴于郎格罕细胞表面载有CDla抗原，由静脉给予用111铟标记的抗CDla抗原的鼠单克隆抗体可行LCH免疫定位，并已证实抗CD1单克隆抗体 nAI/34能被送到LCH病人疾病的活动部位，尤其骨病，此一进展已引起关注。

2、皮肤：LCH常以皮肤损害为首发或唯一症状，表现为鳞屑状、红斑样、脂溢性棕红色丘疹。

3、淋巴结：以颈部淋巴结受累最为常见，可达巨块程度。

4、骨髓：正常骨髓组织可见其他树突状细胞，但无郎格罕细胞。LCH病人骨髓功能障碍可致全血细胞减少，伴肝脾明显肿大，预后不良。

5、肝脏和脾脏：LCH病人肝肿大可由LCH损害或肝门淋巴结肿大导致阻塞性病变引起，肝肿大也可由枯否细胞肥大和增生(表明细胞免疫系统普遍激活)引起，而无直接LCH损害或阻塞性肝病。肝功不良表现为低蛋白血症、腹水、高胆红素血症、凝血酶原时间延长。病理检查示轻度胆汁淤积至较严重肝门区组织细胞浸润伴肝细胞损害和胆管受累，最终可进展为硬化性胆管炎、严重纤维化、胆汁性肝硬化和肝衰竭。组织细胞学检查肝门浸润区可找到CDla+郎格罕细胞，此为LCH的重要标志，但Birbeck颗粒极少见。脾肿大可能是导致一种或多种血细胞减少的原因之一。

6、肺脏：肺部LCH可发生于任何年龄，表现为咳嗽、呼吸急促或困难、青紫、发热和体重下降。胸部X线片示弥漫性小结样病变。肺内囊状结构不断增加，形成“蜂窝状肺”，晚期形成肺大泡，甚至自发性气胸。终末期形成肺气肿及肺间质纤维化不断扩展。电镜检查气管肺泡灌洗液可见郎格罕细胞。Auerswald等报道所有经组织学证实的LCH病人，洗涤CD+1细胞均＞5％(正常应＜1％)。

7、胃肠道：胃肠受累表现为呕吐、腹泻及蛋白丢失性肠病。腹部X线片可见小肠和大肠有交替性节段性扩张和狭窄改变，但确诊需经内窥镜活检。

8、胸腺：胸部X线摄片可示胸腺明显增大。

9、内分泌腺：DI是LCH最常见的内分泌病。常见于颅骨受累病人，经限水试验和尿精氨酸加压素测定可确诊。增强的磁共振成像(MRI)可显示下丘脑―垂体柄区增厚(＞2.5 mm)，或T1加权像缺乏垂体后方“高信号”的征像。但Imura等报道未患LCH的特发性DI成人亦有相同表现。Maghnie等发现下丘脑垂体区供血异常，表现为垂体后叶加强＞20 s，垂体前叶加强＞30 s。发生生长迟缓者＜1％，大多由垂体前叶受累、生长激素缺乏、吸收障碍及皮质类固醇治疗等多种因素引起。但长期随访病情缓解的患儿，多数身高与对照组无显着差异。

10、中枢神经系统：颅内高压或惊厥等急性表现罕见。但可在病后数年发生进行性共济失调、构音障碍、眼球震颤、反射亢进、轮替运动障碍、吞咽困难、视力模糊或颅神经受损。MRI示受累区T1加权像上的高信号，有助于早期诊断和随访。病损一般呈对称性，常首发于小脑，进而累及脑室旁白质。活检示组织细胞浸润伴黄色瘤改变，这些组织细胞大多与通常的巨噬细胞相似，少数呈典型的郎格罕细胞表现。

三、诊断步骤

1987年组织细胞学会写作组(WGHS)为儿童组织细胞增生症分类，拟订了诊断儿童LCH及其他组织细胞性疾病的形态学、免疫组织化学和临床标准。WGHS将LCH诊断的可信程度分为3级：

(1)拟诊：普通病理形态学特征。

(2)诊断：普通病理形态学特征加下述染色阳性≥2项者，

①三磷酸腺苷酶；

②S-100蛋白；

③α-D甘露糖苷酶；

④花生植物血凝素。

(3)确诊：普通病理形态学特征，加：电子显微镜示病损细胞中有Birbeck颗粒，或损伤细胞CDla抗原(T6)染色阳性。

四、治疗

LCH病人的治疗取决于病变范围和受累器官的数量。单纯皮损首选局部用类固醇，若无效可给小剂量全身化疗。单纯骨损害可能于数月至几年自行缓解。若疼痛剧烈或有骨生长障碍、骨折、听力丧失或恒齿脱落等伤残或畸形危险时，可在病损局部用皮质类固醇，或刮除受累骨局部病灶以促进愈合。若无效可给小剂量放疗，150 cGy/d，4d。仅淋巴结受累通常无需治疗，大多数可自行缓解。

大多主张对广泛型LCH行全身化疗。已证实环磷酰胺、阿糖胞苷、足叶乙甙（VP-16）、长春新碱等，加用或不用皮质激素对50％～60％的病人有效。2-氯脱氧腺苷已被成功地用于对常规化疗耐药的LCH病人，此药可发挥特有的细胞毒性作用，并控制有免疫介导作用的细胞因子的释放。有DI症状者可用1-去氨-8-D精氨酸加压素治疗。

五、随访和后遗症

本病晚期后遗症发生率约33％～50％。包括智力问题、神经症状、内分泌异常、需矫形手术的伤残。尚未证实延长治疗能否防止这些后遗症的发生，但DI可能例外。McLelland等报道仅接受对症治疗的病人中DI的发病率为36％，较Gadner等报道的106例患儿DI发病率(15％)明显增高。后者给所有病人用多种药物，并维持治疗2年。除6例确诊时即有DI外，其余100例患儿中仅10例(10％)后来发生此并发症。

六、基础研究的进展

虽然本病病因不明，但在以下3个方面有一定进展。

1、LCH是肿瘤性抑或反应性克隆病?过去一直认为LCH是反应性增生。最近有实验研究证实若干型LCH细胞呈克隆性增殖。并设想LCH属肿瘤性克隆病，因细胞突变导致骨髓和其他器官中郎格罕细胞或其前体呈克隆性增殖。但少数附着于病损的祖代细胞对细胞因子的应答，可使组织细胞呈非肿瘤性克隆性增殖。因此，“克隆性”未必指恶性过程，克隆细胞已发现于数种非恶性疾病。

2、LCH是细胞因子介导性疾病。已发现LCH病人受累组织中某些细胞因子水平增高。另有研究表明粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-α能共同作用，促使造血干细胞(CD34前体细胞)产生郎格罕细胞(20％含Birbeck颗粒)。故可推断，LCH的郎格罕细胞增殖与该两种因子受到刺激有关。

3、也有提出LCH可能是感染了能引起郎格罕细胞增殖的病毒(如人类疱疹病毒-6)后的反应过程。