药物性肝损伤

药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。近年来，随着各专业新药的不断问世和临床应用的日益广泛，DILI的发病率也不断提高。国外报道药物性肝损伤占整个药物不良反应的10％～15％,占成人肝病的10%,占暴发性肝衰竭的10％～ 25％。在美国，DILI是导致急性肝衰竭的首要原因。武汉协和医院感染科魏屏

引起肝损伤的药物很广泛，常见药物有抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）、中草药（何首乌、决明子、甘草、薄荷、大黄、雷公藤）、解热镇痛药（对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松）、抗生素（大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类）、抗惊厥药、抗肿瘤药等。

DILI的机制

肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。多个因素影响DILI的易感性，如遗传因素、年龄、性别、基础疾病、营养状况，多种药物之间的作用等。

药物主要通过两种机制来造成肝损伤：一种机制是药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞大分子物质(如蛋白质、核酸等)相互作用，造成蛋白质结构破坏、失活、DNA损伤及氧化应激。这些代谢产物还破坏离子梯度，使钙离子转运障碍，损伤线粒体蛋白，抑制ATP的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。另一种机制是机体对药物的特异质反应: 包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原性的自身抗原，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性相关，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。

DILI的临床表现

DILI的临床表现各异,可从无症状肝功能异常到急慢性肝炎甚至肝硬化，严重者可致肝功能衰竭。据1989年国际医学科学组织理事会(CIOMS)确立的标准， DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。2005年由FDA 药物肝毒性委员会(Drug Hepatotoxicity Steering Committee)修订。三型诊断标准如下：① 肝细胞性损伤：血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT／ALP升高倍数比值≥5；②胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上限2倍，ALT正常或ALT／ALP升高倍数比值≤2。 ③混合性肝损伤：即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2-5之间。

DILI的诊断

药物性肝损害的临床表现、生化改变和组织病理几乎与其他肝炎相同。以下几点可作为诊断参考：① 药物治疗后与肝损害症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性；②停药后肝脏生化指标迅速恢复正常；③ 能排除其他病因所致的肝损害；④ 再次用药后ALT水平至少升高至正常值2倍以上。符合以上标准的①～③ ，或①～③ 中有2项符合，加上④ ，可诊断为药物性 肝损伤。

DILI的治疗

及时停用致肝损害的药物 药物性肝损害首要处理是及时停用致肝损害的药物，且应尽量避免使用化学结构或药理作用与该类药物相同或相似的药物。有些疾病不能停药或选择的药物种类有限，如移植术后患者服用的抗排斥药物，肿瘤患者使用的化学治疗药物，在患者肝损害不严重时，可换用同类药物(肝损害等副作用较小)并密切监测肝功能。

早期清除和排泄体内致肝损害的药物 对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠道残留的药物。也可用利尿、血液透析、血液超滤等方法促进药物的排泄和清除。

支持治疗 嘱患者卧床休息，给予对症支持治疗，以维持内环境的稳定，维护重要器官的功能，促进肝细胞的再生，必要时可应用白蛋白或新鲜血浆。

应用特殊解毒药 除对乙酰氨基酚过量后立即应用N一乙酰半胱氨酸外，其余药物性肝损害可供选择的特殊解毒药不多。

护肝治疗 据文献报道，对阿莫西林一克拉维酸钾引起的胆汁淤积应用熊去氧胆酸的疗效较为肯定；腺苷蛋氨酸可使血液中的还原型谷胱甘肽水平增高，治疗药物性肝损害有效；硫普罗宁、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、中药等用于防治药物性肝损害均有报道。

人工肝支持治疗及肝移植 有肝衰竭患者，可考虑人工肝支持治疗及肝移植。