胸腺瘤与重症肌无力的诊断与治疗

胸腺瘤是最常见的前纵隔原发肿瘤之一，是一组来源于不同胸腺上皮细胞，具有独特临床病理特点和伴有多种副肿瘤症状的疾病。胸腺肿瘤中90％为胸腺瘤，其余是胸腺癌、淋巴瘤及类癌等。胸腺瘤在全部成人恶性肿瘤中不足1％，在成人前纵隔肿瘤中约占30％。据美国国家癌症研究所报告，美国胸腺瘤的发病率为0.15/10万，我国尚无相关数据报告。胸腺瘤的好发年龄为50岁-60岁，中位年龄为56岁，男性发病率高于女性，儿童罕见。胸腺瘤的病因尚不明确，有些学者证实部分患者既往有放射治疗、EB病毒感染史。

一、临床表现

绝大多数胸腺瘤位于前上纵隔的胸腺部位，极少数可异位发生在后纵隔、下颈部、肺门周边、胸膜或肺实质内。 较小的胸腺瘤可没有任何症状；肿瘤生长到一定体积时，会产生周围组织压迫、刺激症状如胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适等。临床上1/3胸腺恶性肿瘤患者表现为无症状的前纵隔肿物，多在影像学检查时发现；1/3表现为局部症状，如：咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血、吞咽困难、声音嘶哑、上腔静脉压迫综合征、膈神经麻痹等；还有1/3患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力，约30％-50％胸腺瘤患者伴重症肌无力，而单纯性红细胞再生障碍、低球蛋白血症、肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红斑狼疮、巨食管症等，其中以重症肌无力最为多见（约有30％左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤）。

二、影像学检查

近80％胸腺瘤患者在正位胸片上表现为纵隔轮廓异常或肿物。胸部增强CT是诊断前纵隔肿物的首选影像检查方法，CT不仅能显示病变大小、密度、边缘，而且能提示病变与胸腔内周围器官包括大血管、肺、心包、心脏、胸膜等的关系，肿块内钙化、出血、坏死常提示肿瘤侵袭性高。MRI对评价病变是否侵犯血管更有优势。

三、临床分期与组织学分型

目前采用最广泛的胸腺瘤分期方法是Masaoka于1981年制定， 1994年修改后的胸腺瘤Masaoka分期定义是：I期：肿瘤局限在胸腺内，肉眼及镜下均无包膜浸润；II期：IIa期：镜下有包膜浸润，IIb期：肉眼可见周围脂肪组织浸润，但局限于纵隔胸膜内；III期：侵犯周围器官，IIIa期不侵犯大血管，IIIb期侵犯大血管；IV期：IVa期：胸膜腔播散（胸膜或心包转移）；IVb期：淋巴或血行转移，胸腔外播散（以骨转移最为常见）。I期为非侵袭性胸腺瘤，II期及以上为侵袭性胸腺瘤。

组织学分型多采用WHO（1999）胸腺瘤分型：

A型胸腺瘤：即髓质型或梭型细胞胸腺瘤。

AB型胸腺瘤：即混合型胸腺瘤。

B型胸腺瘤：被分为3个亚型；

B1型胸腺瘤：即富含淋巴细胞的胸腺瘤、淋巴细胞型胸腺瘤、皮质为主型胸腺瘤或类器官胸腺瘤；

B2型胸腺瘤：即皮质型胸腺瘤；

B3型胸腺瘤：即上皮型、非典型、类鳞状上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。

C型胸腺瘤：即胸腺癌，组织学上此型较其他类型的胸腺瘤更具有恶性特征。

四、治疗

手术、放疗和化疗是胸腺瘤主要的3种治疗方法，胸腺癌的治疗与胸腺瘤相似。

1、 手术

手术是胸腺瘤最有效的治疗方法，所有可能切除的病例均应得到专业团队的仔细评姑：I期患者手术切除率为95％-100％，II期疾病切除也较为容易，完全切除率为85％-100％，其中分类为B2型、B3型和胸腺癌的患者复发率高。III期患者完全切除率为65％-80％，即使术后接受放疗，将近50％患者5年内会复发，复发多在胸膜或肺内，极少扩散至胸腔外。单纯手术不是IVa期胸腺瘤患者的最有效治疗，完全切除率仅为30％-40％。近年来的扩大手术范围治疗及多学科治疗模式明显提高了IVa期患者的生存率，目前资料显示IVa期患者的5年生存率为40％-78％，切除不完全的胸腺癌患者未能从手术获益。

2、放疗

胸腺瘤细胞对放疗敏感，放疗在胸腺瘤治疗中起着重要作用，包括术后辅助治疗、局部晚期、不可切除及复发 病人的放疗。肿瘤分期是决定术后是否放疗的主要依据，但还应考虑肿瘤的WHO类型。

I期胸腺瘤完全切除后复发率极低（0.9％），术后无需放疗。II期胸腺瘤有肉眼包膜、纵隔周围脂肪侵犯，或胸膜粘连，术后复发危险增加，II期5年生存率为98％，复发率为4％。对于II期患者术后是否行常规放疗曾存在争议，迄今为止，越来越多的研究 证实完全切除的II期胸腺瘤患者不会从放疗中获益。而III期、IV期胸腺瘤及胸腺癌术后复发率高（28％、34％），术后应行放疗以控制局部复发。

对于手术边缘足够大的I期胸腺瘤不推荐放疗，但如果为B3型，则应行放疗。对于II期患者，B型患者的复发率高于A型，B2型、B3型和胸腺癌即使无胸膜的镜下侵犯，也会从辅助放疗中受益，这些患者放疗和不放疗的纵隔复发率分别为0％、36.4％。Utsumi等分析324例完全切除的胸腺瘤患者预后，单纯手术切除后的A型、AB型、B1型患者不需放疗，B2型、B3型患者的最佳治疗策略尚需探索。如果病灶紧贴邻近器官，建议行放疗以降低局部复发风险。对于切除不完全的II期、III期患者应行术后放疗，控制病灶，降低复发率。

一般来说，术后胸腺瘤放疗的推荐剂量为45 Gy-55 Gy；对于术后残存病灶，剂量可达60 Gy。目前推荐的放疗方法有：三维适形放疗或调强放疗，临床靶区包括整个胸腺体积、肿瘤部位、前、上、中纵隔（放疗量至50 Gy-55 Gy时缩野），不推荐预防性锁骨上淋巴结放疗。胸腺癌的放疗剂量尚无一致的结论，放疗剂量多采用40 Gy-70 Gy，1.8 Gy/次-2.0 Gy/次。胸腺瘤放疗的副反应包括急性心包炎、肺炎，晚期副反应有冠脉疾病及肺纤维化， 3/4度的放疗毒副反应发生率为5％-10％。

3、化疗

化疗可用于晚期胸腺瘤的姑息治疗、新辅助化疗及复发疾病的治疗。在与放疗联合时，顺序为序贯化放疗，以免增加治疗的毒副反应。胸腺瘤对化疗相对敏感，目前胸腺瘤的标准方案是以顺铂、蒽环类为基础的联合方案，有PAC、ADOC、PE、VIP等，但哪种化疗方案最佳尚未明确。

4、胸腺瘤伴重症肌无力治疗

1/3胸腺瘤患者表现为副瘤综合征，最多见的为重症肌无力。约30％-50％胸腺瘤患者伴重症肌无力症，而重症肌无力症患者约有30％左右合并胸腺瘤。重症肌无力（MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。临床初期表现：眼睑下垂（73％）、复视、斜视，或四肢无力；晚期表现：吞咽困难，呼吸困难。过度劳累、病毒感染及药物使用不当会加重病情、甚至诱发重症肌无力危象，其中呼吸肌无力致使呼吸困难可使患者在短时间内窒息死亡。重症肌无力发病原因可能与遗传因素有关：不仅与主要组织容性抗原复合物（MHC）基因有关而且与非MHC基因，如T细受体、免疫球蛋白、细胞因子、凋亡等基因有关；临床研究显示 胸腺增生肥大、胸腺瘤与重症肌无力有关系 ：约有30％左右的重症肌无力患者合并胸腺瘤，40％-60％的患者伴有胸腺肥大，75％以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。

重症肌无力的临床治疗：

（1）胆碱酯酶抑制剂：

胆碱酯酶抑制剂是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状。其使用剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗，其中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。国内临床一般最大应用剂量为480 mg/d。

（2）糖皮质激素：

糖皮质激素是治疗MG的一线药物，可以使70％——80％的MG患者症状得到显著改善。使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，40％——50％的MG患者肌无力症状在4——10 d内一过性加重并可能促发肌无力危象，同时应注意类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症。

（3）静脉注射用丙种球蛋白：

丙种球蛋白主要用于病情急性进展、手术前准备的MG患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5——10 d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。

（4）其他：

呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级、Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。

五、小结

尽管胸腺瘤发展相对缓慢，但仍是一种具有侵袭性的疾病。I期、II期胸腺瘤应行手术切除，部分II期患者可从术后放疗获益。多学科综合治疗在III期、IVa期胸腺瘤中起重要作用。现有的多种化疗方案中大多数包括顺铂和蒽环类药物。今后应针对胸腺瘤开展多中心前瞻性临床研究、靶向治疗研究，探索更有效的治疗方法。