TNF抑制剂治疗风湿病的长期安全性

目前，治疗风湿性疾病，临床应用最多的生物制剂主要是肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等。

TNF 抑制剂的疗效是有目共睹的，目前更关注的是其长期应用的安全性。为此各国研究者已在世界范围内开展多项研究，对TNF 抑制剂的长期安全性进行评估，尤其是严重感染、恶性肿瘤、心血管病的发生情况。

生物制剂隶属于生物制品，随着社会市场的发展，从当前概念上可分为两种，以预防疾病和增强体质免疫力达到保健效果的保健品制剂和以达到治疗疾病为目效果的医药品制剂两类。近年来的医学研究发现，引起某些风湿性疾病的是名为“肿瘤坏死因子”的炎症因子。

在风湿性疾病的治疗历史中，生物制剂的发明与应用无疑是一项革命性的突破。近十年来，北美和欧洲批准上市用于治疗风湿性疾病的生物制剂有十余种之多，并且还不断有新品种涌现。生物制剂发展势头非常迅猛，逐渐成为风湿性疾病治疗的重要组成部分。随着各种生物制剂的推广应用，其安全性及不良反应也逐渐引起越来越多的关注。

治疗风险预示疾病复杂性

一些肿瘤坏死因子抑制剂在过去十余年的使用中，与治疗相关的严重不良反应逐渐显现。这同时提示，风湿性疾病的病因与病理是一个复杂的系统，任何单一因素都不会是其发病、致病的独立因素，肿瘤坏死因子系统亦是

自第一个TNF 抑制剂上市以来，此类药物在风湿病治疗中产生了良好的近期效果，因此得以在全球迅速风靡，越来越多的风湿科医生将其作为难治性风湿病的杀手锏，同时也为广大患者认可和接受。

一些TNF 抑制剂在过去十余年的使用中，与治疗相关的严重不良反应逐渐显现。这同时提示，风湿性疾病的病因与病理是一个复杂的系统，任何单一因素都不会是其发病、致病的独立因素，TNF 系统同样。

因此，风湿科医生既要利用其有利疾病治疗的方面，也要时刻警惕它对机体免疫系统的干扰和破坏。在临床应用时，需注意患者的筛查，选择合适的TNF 抑制剂种类，不能盲目加大治疗剂量。此外，还应做好患者教育工作，建立良好的随访制度以便及时发现治疗过程中出现的感染、肿瘤等不良反应，并及时记录便于观察药物的安全性，从而为TNF 抑制剂治疗保驾护航。TNF 抑制剂是一把双刃剑，只有正确并合理应用才能造福更多的风湿性疾病患者。

共识一谨慎结核感染 优选受体类制剂

各种TNF 抑制剂的结构、免疫原性不同，导致不良反应及安全性亦有所不同。

目前，TNF 抑制剂治疗相关严重感染的数据多来自ATTRA、BSRBR、ARTIS研究以及BIOBADASER 研究。感染种类包括结核杆菌、带状疱疹病毒、军团菌、李斯特菌属等常见或少见病原体感染。

中国是高结核感染率国家，应用TNF 抑制剂治疗的风湿病患者发生肺或肺外结核的隐患是我国风湿科医生关注的焦点。

在美国食品药品监督管理局的不良反应记录分析中，与抗体类TNF 抑制剂相比，应用受体类TNF 抑制剂所致的潜伏期结核感染发生率较低。此外，有证据表明，筛选患者可降低结核发生风险（ 表2）。因此在应用TNF抑制剂治疗时，进行全方位的结核筛查非常重要。目前常用的方法除了详细询问病史、胸部X 线片、结核菌素试验，近年来发展起来的T 细胞酶联免疫斑点法对提高潜伏性结核感染患者的诊断率很有帮助。

各种TNF 抑制剂结构、免疫原性不同，其不良反应及安全性亦有所不同。目前多项研究也是针对不同TNF 抑制剂安全性的差异。现有数据表明，依那西普引发严重感染的概率较英夫利昔单抗和阿达木单抗低，但恶性肿瘤及其他不良反应并无明显差别。因此对于存在感染隐患，尤其潜伏期结核感染的患者， 受体类TNF抑制剂可能是一种比较安全的选择。

共识二警惕特殊人群肿瘤高发风险

对于应用TNF 抑制剂治疗的风湿性疾病， 尤其儿童和青少年患者，定期筛查肿瘤很有必要。

TNF 对肿瘤细胞的杀伤或抑制作用使TNF 抑制剂治疗与恶性肿瘤的关系在其应用之初便引起诸多疑问。随着TNF 抑制剂应用时间的延长和相关研究的持续关注， 其与肿瘤的关系也会逐渐被揭示。

有研究表明，TNF 抑制剂并不会增加实体肿瘤以及原发癌的发生率，即目前尚无数据显示TNF抑制剂与任何原发癌风险增加有关。但另有一些研究与“TNF 抑制剂是否增加类风湿性关节炎患者淋巴瘤发生风险”的结论并不一致。

此外， 美国食品药品管理监督局曾通报过TNF 抑制剂与儿童、青少年使用者发生淋巴瘤和其他肿瘤的调查情况，显示在美国使用TNF 抑制剂治疗相关疾病的儿风险升高，且多发生在使用该类药物30 个月以后。因此对于应用TNF 抑制剂治疗的风湿病患者，尤其儿童和青少年患者，进行定期肿瘤的筛查很有必要。

共识三警惕特殊人群肿瘤高发风险心血管总体安全性可

目前，风湿性疾病患者临床进展及治疗过程中心血管病的发生情况也为当前研究的热点之一，因此TNF 抑制剂治疗与心血管风险的相关研究也逐渐增多。

一些研究表明，TNF 抑制剂治疗或可降低类风湿性关节炎患者心血管不良反应的风险。而与缓解病情抗风湿药相比，使用TNF 抑制剂治疗且对TNF 抑制剂有良好应答的类风湿性关节炎患者， 心肌梗死发生率较低。另外， 由于TNF 抑制剂可减少炎性反应， 故对于心衰患者利大于弊，且TNF 抑制剂并不增加心衰恶化风险。总体来讲， 目前认为TNF 抑制剂治疗对心血管疾病患者较安全。