癫痫患者是否能生育？

癫痫是神经科最常见的疾病之一，其突出的临床特点为反复性、不可预知性以及药物治疗的长期性，极大影响了癫痫患者的身心健康。据流行病学资料统计，全球约有5000万癫痫患者，我国癫痫患者将近900万，其中相当一部分为育龄期女性癫痫患者。由于女性特殊的生理特点以及癫痫和抗癫痫药物（AED）对女性癫痫患者妊娠、分娩、胎儿致畸性以及智力发育均存在不同程度的影响，使得女性癫痫患者的治疗成为临床医生关注的焦点。目前，在欧洲以及北美的一些调查表明，临床医生对女性癫痫患者的管理仍然不熟悉，有相当多的女性患者得不到应有的关心与治疗。为此，笔者着重从育龄期女性特别关注的一些焦点问题，如生育能力、妊娠、分娩以及胎儿发育等，探讨与癫痫的相互关系，期望为育龄期女性癫痫患者的治疗提供参考性意见。

防治生育能力降低需从三方面入手女性癫痫患者的生育比例仅为非癫痫女性的60％~80％，为非癫痫同胞姐妹的1/3左右，低的生育比例常由几方面原因造成。

第一，女性癫痫患者因心理社会因素不愿受孕，如害怕癫痫遗传、胎儿异常等。2003年，英国一项纳入2000例育龄期女性癫痫患者的调查显示，约1/3患者因患癫痫不愿生育。

第二，癫痫本身对生殖内分泌系统具有一定影响，可导致癫痫患者生育能力下降。癫痫发作或癫痫样放电对下丘脑、垂体和卵巢具有直接影响，常常导致患者出现不排卵性月经周期或月经失调。女性癫痫患者最常见的生殖内分泌疾病为多囊卵巢综合征（PCOD），一般人群的PCOD 患病率为5％~6％，而在癫痫人群中患病率高达10％~20％。

第三，某些AED对女性癫痫患者的生育能力可能具有一定的影响。Isojarvi等报道，北欧芬兰238例接受AED治疗的女性癫痫患者中，约20％无月经、月经过少或月经周期失调；12％患者接受丙戊酸钠治疗，其中43％被发现有多囊卵巢；在20岁以前接受丙戊酸钠治疗的女性中，80％患有多囊卵巢或高雄性激素血症。多囊卵巢和PCOD是癫痫发作所致还是AED所致，目前仍不清楚。

妊娠和分娩期间应监测血药浓度1/3 ~ 1/4女性癫痫患者在妊娠期间癫痫发作频率增高，这与癫痫发作类型、癫痫病程和既往妊娠经历并无关系，可能与妊娠期间血浆雌激素浓度增高、水钠潴留、焦虑或紧张、睡眠剥夺等因素有关。另外，患者服药的依从性差，妊娠期间胃动力改变致连续恶心、呕吐，AED分布容积变化，蛋白结合率改变以及肝代谢增强等因素可造成AED生物利用度减少，导致癫痫发作频率增高。因此，在妊娠期间以及围产期，及时检测AED的血药浓度对指导治疗、优化AED剂量十分必要。

妊娠期间的全身强直-阵挛性发作常使母亲和胎儿处于缺氧、酸中毒和外伤危险中。癫痫持续状态在妊娠期间虽不常见，一旦发生即可造成较高的母胎死亡率。分娩期间全身性发作对胎儿心率具有严重影响，可造成新生儿缺氧和Apgar评分较低。目前尚无证据表明，简单部分性发作、复杂部分性发作和失神发作对胎儿具有重要影响。

最近，欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心对近2000例女性癫痫患者的妊娠、分娩过程调查发现：58％患者在妊娠过程中无发作，17％患者发作频率增多，16％患者发作减少，3.5％患者在分娩过程中发作。虽然目前尚无有力证据表明女性癫痫患者产科并发症风险明显升高，如剖宫产、晚期妊娠出血、过早宫缩、早产、子痫、妊娠高血压等，但已经确证女性癫痫患者若在妊娠期吸烟，可明显增加早产风险。

警惕抗癫痫药的致畸性女性癫痫患者孕育的胎儿及新生儿有较大的妊娠不良预后风险。4％~9％胎儿及新生儿患有先天性畸形，如先天性心脏病（房间隔或室间隔缺损）、唇裂、腭裂、神经管缺陷（NTD）和泌尿生殖系畸形等。NTD主要表现为无脑畸形、脑膨出和脊柱裂，约85％由多因素遗传所致，也有一部分患者与应用丙戊酸钠和卡马西平治疗有关。先天性畸形的发生一方面是由于AED的中间代谢产物结合到胚胎核酸上而干扰胚胎正常发育，另外一方面也与AED干扰叶酸代谢有关。6％~20％胎儿及新生儿表现出眼、耳、口、鼻以及手指先天性微小异常，如两眼间距过宽、小口、小鼻子、扁平鼻梁、低发际、指甲发育不良等。

现代抗癫痫药物已有20余种，包括第一代药物如苯巴比妥钠、苯妥英钠、卡马西平以及丙戊酸钠等，第二代药物如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平以及左乙拉西坦等。AED引发胎儿畸形成为医生、患者十分关注的问题。欧美等发达国家于上世纪90年代相继启动癫痫与妊娠登记系统，对抗癫痫药物单药及联合用药引起后代先天性畸形进行统计研究。

2011年，对北美抗癫痫药物与妊娠登记中心近7000病例的研究结果显示，丙戊酸钠单药治疗组的抗惊厥综合征发生率为9.3％，苯巴比妥致畸率为5.5％，托吡酯致畸率为4.2％，卡马西平致畸率为3.0％，苯妥英钠致畸率为2.9％，左乙拉西坦致畸率为2.4％，拉莫三嗪致畸率为2.0％。

目前规模最大的是成立于1999年的欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心，现已纳入42个国家，共700例患者参与。从1999年到2010年，共纳入14 461例登记病例，发现卡马西平单药治疗组抗惊厥综合征发生率为5.6％，丙戊酸钠、拉莫三嗪、苯巴比妥致畸率分别为9.7％、2.9％、7.4％。同时发现，AED致心脏畸形最常见，部分AED具有剂量依赖性的致畸作用；父母有畸形病史的胎儿发生先天性畸形的风险高4倍。

综合权衡哺乳利弊母乳喂养可增强新生儿抵抗力，预防消化道和呼吸道等器官疾病。但由于母乳中含有一定的AED，因而又有可能对新生儿造成潜在的不良反应。AED的乳汁浓度与其在母体内血浆蛋白结合率呈反比，目前使用AED的乳汁浓度与母体血浆浓度比值（M/S）：丙戊酸钠为5％~10％，卡马西平为36％~40％，苯妥英钠为6％~20％％，苯巴比妥为40％，扑痫酮为71％，乙琥胺为90％。新一代AED的M/S均较高，奥卡西平为50％~64％，拉莫三嗪为60％，托吡酯为66％~110％，左乙拉西坦为100％~300％ 。

尽管一些AED的乳汁浓度可能较低，但由于新生儿血清蛋白结合率降低以及肝代谢速率减慢，使新生儿体内的血清药物水平均维持在治疗浓度范围内。服用苯巴比妥和扑痫酮治疗的女性癫痫患者在母乳喂养时，新生儿常表现镇静作用以及喂养困难等，此时应中断母乳喂养，但应注意观察新生儿的戒断症状。有关母乳喂养婴儿的血液学和肝功能异常的报道较少。

总体来讲，母乳喂养对女性癫痫患者的新生儿并非绝对禁忌证。在决定是否对新生儿进行母乳喂养时，应综合考虑多方面因素，如母乳喂养的愿望，AED的种类、数量、剂量以及新生儿的状况等，全面权衡母乳喂养的利和弊。

合理药物治疗可确保正常妊娠尽管癫痫发作给女性造成诸多不良影响，但及时、合适、正确的治疗仍可使90％以上女性正常妊娠，并拥有健康的下一代。

妊娠期间药物使用 女性癫痫患者在受孕之前，若癫痫发作已停止2~5年，脑电图正常，既往为单一类型的发作且无神经系统体征时，可考虑逐渐停药，否则必须继续服药治疗。治疗原则：依据发作类型选择最有效的药物治疗，最好选用单一药物以最低有效剂量治疗，每日少量、多次服用；每3个月检测血浆药物浓度，最好检测药物的游离浓度，必要时可调整剂量。若患者出现妊娠反应，如恶心、呕吐，必须及时干预，以确保热量摄入和AED吸收。

至于妊娠阶段AED的选择，美国神经病学协会以及癫痫病学协会建议如下：

☆尽量避免在妊娠头3个月应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗，以降低抗惊厥综合征发生风险。

☆尽量避免在整个妊娠期应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗，以预防胎儿认知功能减退。

☆尽量避免在整个妊娠期应用苯巴比妥和苯妥英钠治疗，以预防胎儿认知功能减退。

叶酸补充治疗 动物实验发现，血清和红细胞叶酸水平降低与自发性流产和胎儿畸形有关。如苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥等可降低叶酸吸收，丙戊酸钠虽不会产生叶酸缺乏，但可干扰叶酸转变为活性代谢产物亚叶酸。由于胎儿的主要器官与系统在妊娠前3个月已经基本形成，后神经孔和硬腭也分别在妊娠的27 d和47 d闭合，因此在妊娠前和妊娠早期进行叶酸补充治疗是必要的。临床观察也发现，妊娠前补充叶酸治疗可降低胎儿畸形和神经管缺陷风险。AED最佳剂量目前尚不清楚，目前美国癫痫病学协会建议，育龄期女性癫痫患者在计划妊娠前都应服用叶酸，剂量至少0.4 mg/d，以预防神经管缺陷；对有神经管缺陷家族史的女性患者，推荐剂量为5 mg/d。高剂量叶酸应用是否会影响癫痫发作目前尚无研究。

此外，对育龄期女性癫痫患者的AED选择还应考虑到AED长期应用是否会影响患者美容，如牙龈增生、面部痤疮、面部和手臂毛发增多、脱发以及体重增加等，这些因素常会影响到患者服药的依从性。

结语我国有关女性与癫痫方面的研究远远滞后于欧美国家，尤其目前尚未建立起全国性癫痫与妊娠登记系统，缺乏国内有关AED与胎儿抗惊厥综合征风险的研究数据。因此，建立我国的AED与妊娠登记系统，对癫痫发作及AED的胎儿先天性畸形发生风险进行大规模前瞻性研究，具有重要的战略意义：一方面可为我国育龄期女性癫痫患者的治疗提供指导性意见，另一方面也为我国优生优育政策的完善提供建设性建议。