HPV与癌前病变及宫颈癌的关系

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤．在发展中国家，是女性癌症死亡率第一位因素。在发达国家，近几年死亡率也有回升的趋势⋯。宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与宫颈癌密切相关的癌前病变。从宫颈癌前病变到癌的演变一般10年左右。近年来大量流行病学及分子生物学研究表明．人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPv) 感染是宫颈癌及癌前病变发病的主要原因之一。济南军区总医院妇科陈铭

1. HPV结构和分型 1974年．Zur Hausen首次提出HPV 感染与宫颈癌关系密切．报道宫颈癌中 HPV阳性率高达99％。目前已发现HPV 亚型有100余种。共有27种可从宫颈癌组织中发现[HPV属多空病毒科，为环状双连 DNA病毒。由三个功能区组成―― 早期区、晚期区为编码区，长控制区为非编码区，长约1 000 bp，包含DNA复制起始、增强元件和转录增强序列。E6和E7转录亚单位是病毒的癌基因，所编码的E6、 E7蛋白对于病毒的复制起关键性的作用。E6蛋白的致癌作用主要通过与抑癌基因P53结合，导致P53蛋白失活，促进其在细胞内的降解，进而破坏细胞增殖周期的检测点。E7蛋白的致癌作用主要通过与抑癌基因Rb结合，使Rb蛋白失活。最终导致感染了致癌HPV的细胞增殖周期不经细胞周期检测点的控制，而持续增殖不断发展。由于子宫颈上皮细胞具有不再分裂的特殊性，HPV不能在动物体内培养，所以不能通过分离病毒来确定类型。多数HPV DNA是直接从活体组织中而不是从纯化的毒粒中克隆的。并且HPV 宿主细胞谱窄，只在终末分化的皮肤或黏膜上皮细胞内生长。根据HPV的组织嗜异性，可将其分为皮肤类和黏膜类。在黏膜类中，又根据与宫颈癌的关系将其分为低危型和高危型。不同亚型HPV对宫颈上皮的致病性不同，其中HPV．16、 18、31、33、35、45等属高危型，与高级别 CIN和宫颈癌相关。HPV．6、11、34、42、 43、44与低级别CIN和生殖道湿疣有关，属低危型。目前大多数文献报道， CIN I主要与HPV。6、11、31和35有关， CIN 1I和CINIII主要与HPV．16、18和33 有关．而宫颈癌中最常见的HPV类型是 HPV一16、18。

2 .HPV感染与宫颈癌前病变及癌有研究报道。在正常妇女中．HPV感染者不到4％ 。在CIN I级、Ⅱ级和Ⅲ级患者中的检出率分别是30％ 、55％和 65％ I ， 而在宫颈癌中基本上感染率达 100％，表明CIN级别越高，HPV感染率越高。在对8 000例妇女的调查和HPV DNA检测研究中，发现HPV DNA检测阳性组中28％在2年内发展为CIN 1I或 CINIII，而阴性组则仅3％发展为CIN I 或CIN 1。.Koutsky对最初细胞学检查 HPV感染阴性的妇女做前瞻性研究发现，以后呈现HPV感染阳性的妇女在2 年内发生CIN者有28％，而始终呈现 HPV感染阴性的妇女只有3％。说明高危型HPV感染后，高级别CIN可经较短时间由低级别CIN或由无病变上皮发展而来，高危型HPV感染是促CIN发生或进展的重要因素。另一方面，有些学者分析了随机取得的11 088例妇女的宫颈涂片，并对其中199例发生CIN的妇女的宫颈活检做了HPV的DNA分析(其中 120例为CIN I级，79例为CIN 1I、III 级)，发现61％ CIN I级有HPV感染， 74％CIN1I、III级有HPV感染。生殖道感染高危型HPV是当地妇女宫颈癌和CIN高发的主要因素，100％宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性， CINⅡ级和CINllI级中约97％为阳性． CIN I级中的阳性率亦达61．4％。一般认为．HPV DNA在良性病变中主要以游离形式存在。在恶性肿瘤中则以单拷贝或多拷贝与宿主细胞基因整合为主，诱使宫颈细胞基因发生变异、癌基因激活、细胞染色体结构和数目的异常和不稳定、端粒酶活性异常及机体免疫系统非正常化。Dalstein等进行的一项前瞻陛研究显示：反复HPV感染的女性，发展到CINⅡ、llI级的危险性增高，持续 HPV阴性或一过性HPV感染的女性．在随访过程中均未发展为CINⅡ、llI级。认为持续性HPV感染在宫颈病变的发展过程中有重要的作用。说明当HPV繁殖停止在复制周期的某一时相，这种持续性或者反复性的HPV(特别是高危型)感染可能导致细胞向恶性表型转化，使发生宫颈原位癌的危险性大大增加。

3 HPV感染量与宫颈病变的进展目前，HPV的感染量与宫颈病变的发生及进展是否呈相关性是许多研究的焦点。不同方法测定HPV DNA含量与宫颈病变进展的关系还处于争论之中。部分研究者的结果显示．在HPV感染的妇女中，随着病毒负荷量的增高宫颈病变程度也越高。Moberg等认为，高病毒负荷量增加了HPV病毒整合事件的发生，因此，随着病毒负荷量的增高，进展为浸润癌的风险也随之增加。这可能也是高级别病变者病毒负荷量也较高的原因之一。但也有文献报道HPV DNA含量与宫颈病变进展并无相关性。叶润英等 研究结果显示，对慢性宫颈炎和CIN 患者的HPV DNA含量测定结果显示．两者的HPV DNA含量差异无显著性，即随着宫颈病变程度的增加，HPV DNA含量无上升趋势。

4 HPV感染结局有研究报道608例女大学生中HPV 的感染率为43％．其中90％以上感染在2 年内自然消退，仅有不足5％的人发展为宫颈的不典型增生。HPV感染持续的时间平均8～14个月．超过90％的病例在2年内感染消退。约有1％的感染者出现外生殖道湿疣，5％ 10％的感染者发展为CIN E 。由于绝大多数感染HPV 的妇女不会发展为恶性肿瘤，提示单一的HPV感染可能不足以致癌，还应有其他因素起重要作用。研究认为影响HPV 感染转归的主要因素包括内部因素，个人免疫状态，还有外部因素如感染HPV 的亚型、感染持续的时间及吸烟、男性伴侣的性行为等其他因素。高危型HPV感染后．大量病毒不断复制．加之自身与外界因素的作用，最终导致宫颈癌前病变及癌的发生。因此，加强HPV感染的妇女随访，解除其精神恐惧，提高自身免疫和驱除其他高危因素，监测HPV和宫颈脱落细胞检查尤为重要。