微移植技术发展有何背景？

白血病的传统骨髓移植(又称为清髓移植)治疗起始于上世纪五六十年代，对患者进行致死性 的预处理，完全清除淋巴细胞和骨髓细胞,优点是较好地实现了供体正常造血干细胞的完全植入,产生移植物抗白血病效应(GVL),缺点是严重感染、移植物抗宿主病(GVHD)等相关并发症发病率高，因此被认为是高效高毒。1997 年出现了非清髓造血干细胞移植，即在预处理中清除淋巴细胞,部分清除骨髓细胞，由此降低预处理毒性和GVHD发生率,被认为属于高效减毒。

微移植(MSTTM)可以成为继清髓移植及非清髓移植后白血病治疗的一次革命。由解放军军事医学科学院附属307医院血液科主任艾辉胜教授原创。在微移植中,患者仅接受能高效杀灭白血病和肿瘤细胞的化疗。随后,供体提供的细胞经过体外处理，输入患者体内，激活受者免疫系统,共同发挥抗白血病作用。治疗相关毒性小,并发症少,因此可以称为高效微毒。微移植研究还获得了国家自然科学基金、国家十二五科研项目、军队十二五重点项目等多项课题资助。

2011年和2012年微移植治疗老年和中青年急性髓性白血病的论文分别在顶级血液学杂志《BLOOD》及临床肿瘤杂志《JCO》发表，并被英国皇家医院Mackinnon教授和美国Anderson肿瘤中心的Mattiuzzi教授赞之为“在最困难的领域取得的重要进展，北京研究团队的研究将有望找到一个治愈白血病的新的前沿途径。美国哈佛医学院Spitzer教授更称微移植是分离移植物抗肿瘤效应(GVT)和移植物抗宿主病(GVHD)的新模板。

研究结果显示，超过70例老年急性髓性白血病患者接受微移植治疗后，完全缓解率达80％，早期死亡率仅为6.7％，与常规化疗比较有显著优势。此临床结果已在中国、美国、澳大利亚及西班牙等多个中心获得临床验证。基于前期研究结果并为进一步在国际范围内验证微移植疗效并探索相关免疫机制，2014年由艾辉胜教授牵头发起“微移植治疗老年初诊急性髓性白血病开放、随机、对照的国际多中心临床研究(IMCG-EAML2014)”，包括美国杜克大学医学中心等美国3家医院参加在内的此项研究正在进行中。

2014年8月，经军事医学科学院批准在其附属307医院设立“军事医学科学院微移植治疗中心”。

微移植技术为北京纽赛尔生物科技有限公司投资与307医院合作开发的原创性自主知识产权并具有国际影响力的重大生物医疗技术成果。2014年11月，中美康士战略投资北京纽赛尔生物科技有限公司获得控股权。

微移植的作用原理

1、同种异基因过继性免疫治疗 通过CTL发挥GVT/RVT效应

微移植不但应用于白血病治疗，也适用于肿瘤治疗。国外病例报道，恶性肿瘤(如黑色素瘤)患者，接受造血干细胞移植后肿瘤可获得缓解。造血干细胞移植患者，不但重建了造血系统，还移植了健康供者的免疫系统，机体重建肿瘤免疫监视，发挥移植物抗肿瘤(GVT)效应，达到对原有肿瘤的遏制。但是受HLA配型、治疗费用、患者体能等多因素制约，能够接受造血干细胞移植的实体瘤患者极少。 并且，移植后相关并发症也是此种治疗的附加损害。

微移植在恶性血液病中的应用经验提示我们配合强化疗的间断多次造血干细胞输注，能够协助抵御化疗的骨髓抑制，获得微嵌合植入，产生针对癌细胞的CTL及其它免疫反应, 发挥移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)效应或受者抗白血病/淋巴瘤(RVL)效应。

供者动员后外周血造血干细胞采集物成分中，除1％左右CD34+造血干细胞之外，含有T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等免疫活性细胞，体外进行多步骤的细胞处理后，大大增强了对癌细胞的杀伤力，其抗肿瘤效力得到进一步加强，回输后用于肿瘤免疫治疗。相比自体细胞的免疫治疗，异基因细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤更强烈。

2、设计强化疗杀伤肿瘤细胞 通过造血干细胞促进造血恢复

与目前临床常见的过继性免疫治疗不同， 移植治疗恶性血液病、实体瘤程序中加入了强化疗理念，在微移植细胞促进造血恢复的保障下，更强的化疗有助于最大程度减轻瘤负荷、清除微小残留病(MRD)。

3、间断微嵌合植入达到更持久免疫治疗作用

已有结果证实间断的造血干细胞输注能够获得供者成分的微嵌合植入，无需服用免疫抑制剂预防GVHD。并且，检测到CTL与微嵌合虽然随着时间的延长，微嵌合逐渐消失，但与传统过继性免疫治疗相比，发挥了更持久治疗作用。

微移植的临床优越性

1、疗效好，治疗风险低

老年急性髓系白血病，微移植诱导缓解率达80％, 国际公认老年缓解率不到40％;微移植2年无病生存率(DFS)达到40％,国际公认DFS小于20％。

中青年、低危急性髓系白血病，微移植6年的 DSF84.4％,总生存率(OS) 89.5％,相同于国际公 认的异基因血缘相关全相合造血干细胞移植疗效, 但无移植的GVHD风险和更低的治疗相关死亡率

全部病例(年龄8-88岁,无HLA相合供体的AML)微移植4年DFS较目前国际公认疗效提高15％-20％, 其中老年组(60-88岁)2年DFS较国际公认疗效提高18.9％。而且移植后9-12天白细胞和血小板快速恢复，所有病例未见GVHD等移植相关并发症。

2、操作简便、 安全

造血恢复快,严重感染率低。

具强化疗及内科综合医学处理经验和能力的临床医师即能操作。

3、患者及家庭易接受

无HLA配型限制,供者选择范围广泛。

治疗花费约为传统治疗的三分之一。

患者生活质量高,住院时间短。