中草药引起的肝损害

应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在国内外相当普遍，而且日益广泛。最近的研究显示，42％的美国人服用过某种中成药制剂。在整体人群中，草药的应用量较前增加了3～5倍，大约20％～30％的肝病患者采用中药治疗，尽管一些草药具有保护肝脏的功效，如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能的抗病毒作用等，但人类对草药的认识还远远不够，人们多片面的认可中草药的有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。

1、损害肝脏的中草药

越来越多的草药潜在肝脏毒性被报道，吡咯双烷生物碱可以引起直接的、剂量依赖性肝脏毒性，导致典型的肝脏静脉栓塞性疾病，现称肝窦阻塞综合征，后期可出现肝纤维化或肝硬化。金不换和大白屈菜可引起免疫源性急性肝炎；麻黄、大柴胡汤等可诱发自身免疫性肝炎。石蚕属和并头草属植物通过CYP3A4氧化转换可造成线粒体损伤。此外，还有一些中草药如欧苍术、欧缬草、欧洲小檗、印度楝、康复西门肺草、巴拉圭茶、阿开木果、天芥菜、三指拉瑞阿、美洲檫木及婆婆纳等均明显地可诱导肝病。近来国外文献报道认为白藓皮、牡丹皮、黄芩、柴胡及小柴胡汤等中草药均可能具有肝损害作用，小柴胡汤制剂中的黄芩可能有肝脏毒性成分。长期服用某些中成药致肝损害的报道屡见不鲜，如壮骨关节丸、克银丸、消核片、白蚀丸等，最易令人们忽视的是含中草药保健品，如减肥和生发保健品。

有学者对中药治疗慢性乙型肝炎进行1年的前瞻性研究，结果发现45例患者中7例出现肝功能不全与中药有关，肝毒性成分：何首乌、决明子、苦楝皮、蜈蚣、甘草、和薄荷等。笔者最近就见到2例患者，因服用含何首乌保健品，出现严重肝损害。此外，一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害，如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。除药物品种之外，中草药的配伍、剂型、剂量、给药途径和服用方法与肝损害亦有关。一般来说，急性肝损害与过敏反应、剂量过大、肌肉或静脉给药有关，慢性肝损害则多为长期用药引起的药物蓄积中毒所致。

2、中草药引起肝损害的发病机制

中草药引起的肝脏损害的发病机制尚未完全阐明，某些药物或其代谢产物可以直接损害肝脏，研究较为深入的是吡咯双烷生物碱。这种生物碱存在于许多草药如野百合、千里光、天芥菜、麻黄、金不换和中药小柴胡汤中。吡咯双烷生物碱的肝毒性是经细胞色素P450介导而将不饱和生物碱转化为不稳定的毒性代谢产物，损伤肝窦内皮细胞，引起肝脏血流障碍，引起SOS，在实验动物中被重复诱导并呈剂量依赖性。又如，薄荷作为一种堕胎药和杀虫剂与其他中草药一样应用广泛，胡薄荷酮是薄荷的主要成分，其可迅速耗竭肝脏的还原型谷胱甘肽；薄荷呋喃是胡薄荷酮的代谢产物，也有直接的肝细胞毒性，主要经CYP2E1代谢。对肝脏有直接毒性的单味中草药还有苦楝子、马桑子、苍耳子、贯众、千里光、艾叶、四季青、合欢皮、冬青叶、野百合、猪屎豆、喜树、水田七、石蒜、罂粟、肉豆蔻、雄黄、朱砂、鱼胆、蜈蚣等，长期服用可出现肝区不适、疼痛，肝功能部分项目异常。此外，中药炮制不当如乌头含乌头碱，若炮制不当，乌头碱尚未水解，服后便会发生中毒。

除了中草药或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用之外，肝脏损害与机体对中草药或其代谢产物的特异反应性和过敏反应有关，即通过免疫介导机制损害肝脏。金不换（plygala chinensis, 正名大金牛草）中有左旋延胡索乙素，左旋延胡索乙素具有某些与有肝脏毒性的吡咯双烷生物碱相似的结构。其直接的肝脏毒性尚未证明，中毒患者的临床表现更接近类似一种超敏反应，而不是在吡咯双烷生物碱肝损伤中所见的典型SOS。石蚕属植物如婆婆钠等的片剂或药茶作为利胆或杀菌剂而被广泛应用，后因发现它有控制体重的辅助作用广泛用于减肥药中，用药者出现肝炎，多数发生于用药后2个月，这些肝炎发生存在免疫学基础。

3、中草药所致肝损害的临床表现

在过去的70多年里，人们发现全世界有350多种植物含有肝脏毒性的生物碱,

近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。临床上类似于急性和慢性肝脏疾病的所有形式，包括急性肝细胞损害，胆汁淤积，血管损害，慢性肝炎伴纤维化，肝硬化，暴发性肝衰竭。

急性肝损害的常见临床症状为乏力、纳差、厌食、腹胀、恶心和呕吐，少数患者可有皮疹、发热，黄疸等出现代表肝细胞损害明显或出现了肝内胆汁淤积，严重者可出现肝昏迷、消化道大出血及伴肾功能衰竭甚至死亡[11，12]。如婆婆纳、三指拉瑞阿、阿开木果、番泻叶、麻黄、金不换、大白屈菜及小柴胡汤等。

胆汁淤积是由于胆汁分泌减少或胆道系统阻塞而使胆汁流通减少。其临床表现包括黄疸，瘙痒，恶心，不适和疲乏等。生物化学特征为碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、5′核苷酸酶和胆管损害的其他指标均升高。有报道金不换引起急性胆汁淤积。还有报道甘草酸可以引起胆管消失综合征。

慢性肝炎其表现可能类似于慢性病毒性肝炎和慢性自身免疫性肝炎。长期服用中草药如婆婆纳、小柴湖汤及金不换都可产生慢性肝脏损害。

中草药可能损害肝脏如肝窦、肝静脉和肝动脉。报道较多的是SOS，它是指肝小叶中央静脉和小叶下静脉受损伤而发生管腔狭窄甚至闭塞，可以表现为急性、亚急性或慢性肝脏损害的形式。如果短时间内服用大量含有吡咯双烷生物碱的中草药如野百合、千里光、天芥菜、康复力和巴拉圭茶等便会出现急性肝脏损害的形式，起病急骤，腹痛，腹胀，肝脏肿大，腹水和肢体浮肿，病情可能好转，但也偶尔导致死亡。而如果小剂量长期服用这些中草药，则产生慢性肝脏损害的形式，起病隐匿，出现腹水和门脉高压，病情进展为肝硬化。组织病理学检查显示末端肝小静脉管腔的非血栓性闭塞，肝窦扩张，肝脏淤血，和出血性肝小叶中心性坏死，后期出现纤维化，肝硬化和门脉高压。笔者曾遇1例长期服用中草药补品致肝静脉SOS。

4、中草药所致肝损害的防治

首先，提高对药物不良反应的认识，消除中药没有不良反应，使用安全的误区。是药三分毒，中草药的不良反应目前尚有许多研究工作等待进行，但困难较多，因为中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地、种植、生长期、采收季节、加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害。某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。其次，是合理用药。尽量少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能；尽量避免酒后或饥饿状态下服药；营养不良者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用药剂量；避免用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。

用药期间应观察有无乏力、纳差、黄疸等症状，以及有无皮疹、发热等过敏表现。若出现症状，及时停药，并给予能提高细胞内还原型谷胱甘肽浓度药物治疗。

中草药具有药理作用和毒理作用的双重性，甚至其有效成分就是其毒性成分。在临床实践中，应鼓励医生和患者报告与中草药应用相关的不良反应，以便研究这些中草药制剂肝脏毒性的发生率，使我国的国粹发扬光大，更好更安全地服务于民。