子宫内膜异位症的药物治疗

子宫内膜异位症（简称为内异症）手术治疗虽是首选的也是最好的治疗方法，但手术常难以清除所有病灶，也不能去除肉眼看不到的病灶 ,术后复发常在所难免。因此，药物治疗仍占据重要地位。药物治疗可分为术前用药或术后用药。术前用药以GnRH-a类或假绝经类药物效果较为常用，可缩小病灶、缩小子宫、减轻盆腔粘连及充血、抑制卵巢生理性囊肿的生成，对腹腔镜手术应该有利。然而，由于近年来人们对循征医学认识的加深，强调治疗前腹腔镜诊断的重要性，加上腹腔镜技术已广泛用于临床，往往患者在诊断明确的同时进行了腹腔镜手术治疗，所以术前药物治疗应用不多。当然，如果医生认为内异症诊断比较明确，而且病变范围较广或盆腔粘连严重，征求患者意见后也可以先行药物治疗3个月再行腹腔镜手术治疗。

目前内异症药物治疗多为术后用药，术后用药可减灭残余病灶、推迟内异症复发。主要适合于异位病灶广泛、未能彻底切除者或肉眼所见异位病灶已被清除，但无生育要求的有疼痛症状者。国外发表的循证医学资料表明，腹腔镜保守性手术后用药疗程以6个月为宜，3个月的疗程不能降低疼痛复发率。对肉眼所见异位病灶已被清除，希望近期生育者可鼓励患者尽早怀孕。对重度内异症有生育要求者，术后是否有必要行药物治疗仍有争议，虽然药物治疗推迟了患者的妊娠时机，但也有报道认为积极助孕治疗后妊娠机会还会增加。

治疗内异症常用的药物有达那唑（Danazol），内美通或孕三烯酮（Gestrinone，三烯高诺酮），促性腺激素释放激素类似物或激动剂 （Gonadotropin-releasing -hormone analogus ,GnRH-a），孕激素类药物及口服避孕药物等。

1、达那唑。17-ａ——乙炔睾酮的衍生物，因此，有一定的雄激素作用。达那唑可阻止垂体促卵泡激素和促黄体生成激素的释放，从而抑制卵泡发育和排卵，血雌孕激素水平显著下降，不利于异位子宫内膜的生长和发育。达那唑使用后，血雄激素水平上升，同时，因血浆性激素结合球蛋白含量下降，使游离雄激素水平明显上升，也是其治疗异位症的重要机理之一。达那唑对子宫内膜有直接的抑制作用。长期使用达那唑后，异位子宫内膜萎缩，甚至死亡。研究还表明，达那唑能调节机体的免疫功能，抑制机体抗子宫内膜抗体的产生，停药后利于妊娠。自月经期第1天——5天内开始服用，每次200mg，每天2次——3次，以闭经为准，可适当调整药量，最大用量每日800mg，连服半年。常见副反应有体重增加、痤疮、性情急躁、潮热、食欲增加、水肿、乳房缩小、头疼、皮肤油脂增多、阴道干涩、肌肉疼痛、血脂异常和肝功能异常等。较少见有毛发增多、关节疼痛及声音低沉。用药后闭经为药物疗效，但不少患者有少量淋漓出血，或发生突破性出血，加大药量后多可改善。副反应虽较多见，但大多数不重，无需停药。用药期间应每月复诊并检查肝功能。对肝功轻度升高者可加服联苯双脂继续用药。偶尔有肝功过高者，宜及时停药并给于保肝治疗。停药后2周——4周肝功能一般恢复正常。用药期间宜采用工具避孕，发现妊娠应立即停药。有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。

2、内美通或孕三烯酮（三烯高诺酮）。为19去甲睾酮的衍生物，其作用机理类似达那唑，也有一定的雄激素作用。三烯高诺酮可阻止垂体促卵泡激素和促黄体生成激素的释放，从而抑制卵泡发育和排卵，血雌孕激素水平显著下降。三烯高诺酮使用后，血雄激素水平上升不明显，但因血浆性激素结合球蛋白含量下降，游离雄激素水平也有所上升，可能也是治疗异位症的机理之一。对子宫内膜也有直接的抑制作用。长期使用后，异位子宫内膜萎缩，甚至死亡。自月经期第1天——5天内开始服用，每次2.5mg，每周2次，连服半年。以闭经为准，可加大用药量，但最大用量为每周10mg。不良反应发生率与达那唑相似，唯程度较轻，注意事项也同达那唑。

3、GnRH-a 。是目前公认的的治疗内异症最有效的药物，规定疗程为半年，是发达国家最常用的药物，在我国临床应用近年来明显增多。它们与天然GnRH主要的不同之处在于，其第６位氨基酸（甘氨酸）为丝氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代，第10位氨基酸也发生一些变化，由此所生成的药物分别为曲普瑞林（triptorelin），醋酸亮丙瑞林（Leuprolide acetede）和戈舍瑞林（goserelin）。化学结构改变后，其生物活性为天然激素的80倍-100倍。正常情况下，下丘脑分泌GnRH呈脉冲式，使用GnRH-a后，药物持续作用于垂体，和垂体内的GnRH受体相结合，持续占用GnRH受体并移入细胞内，细胞膜GnRH受体缺乏，垂体FSH和LH节律分泌消失，从而抑制卵泡发育和排卵，血雌孕激素水平显著下降，首次注射21天后血雌激素水平达到绝经期水平，长期使用后，异位子宫内膜萎缩，甚至死亡。自月经期第1天——5天内开始下腹部皮下注射（戈舍瑞林埋植剂，3.6mg/支）或皮下注射（醋酸亮丙瑞林，3.75mg/支）或肌肉注射（曲普瑞林，3.75mg/支），每４周一针，共用６针计６个月。每次变换注射部位。注射部位勿揉磋。用量一般无需调整。用药后２周内可因短暂血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛。此后副反应主要为低雌激素引起的类似更年期的症状，如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁、乳房缩小等。雄激素作用如痤疮、皮油增多、水肿、多毛及声音变化等少见。曾有报道可引起皮疹，多为轻度，不影响治疗。用药后患者多从第２个月开始闭经，可有少量淋漓出血。体重增加不明显。对血脂及肝功能一般无影响。长期用药可引起骨钙丢失，但不增加骨折危险性，停药后可逐步恢复。用药期间宜采用工具避孕，发现妊娠应立即停药。有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。

GnRH-a注射后患者血清E2水平常 20pg/ml。根据内异症治疗所需要的“雌激素窗口”学说，用药后患者血清E2水平以30pg/ml——50pg/ml 较为理想，因此，现在多主张从用药第2——3个月即开始补充小剂量雌激素和孕激素，即所谓的“反向添加疗法” （add-back therapy），如每天服倍美力（premarin） 0.3mg——0.625mg和安宫黄体酮2——5mg、或每天利维爱1.25 mg——2.5mg，即可防止骨质丢失，又减少了低雌激素的副反应，同时并不降低对内异症的疗效。用GnRH-a超过６个月时，必需行“反加治疗”。配合“反加治疗”可以较安全地延长GnRH-a的使用时间至1年甚至5年时间。不同GnRH-a对垂体的抑制强度有所不同，国产短效GnRH-a 阿拉瑞林效价较低，治疗期间无须使用“反向添加疗法”。

由于目前使用GnRH-a的剂量可能偏大，国外已有数篇报道使用“减量治疗” （draw-back therapy）即将现用GnRH-a剂量减半应用，接受“减量治疗”患者的血雌激素水平恰好处于内异症治疗所需要的“窗口”内，疗效同全量，低雌激素症状减轻，骨质丢失减少，究竟GnRH-a的剂量多少合适看来还得进一步探讨。

4、孕激素类药物 。常用药物有炔诺酮（妇康片）， 甲地孕酮（妇宁片），和安宫黄体酮等。孕激素类药物可反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌激素水平。此外，还可以直接作用于异位的子宫内膜，使之过度蜕膜变，进而萎缩坏死。自月经期第1天——5天内开始服用，每次剂量在5mg——10mg之间，一次顿服，以闭经为准，可适当调整药量。安宫黄体酮有长效针剂（Depo-普维拉），每3 个月注射一针（150mg），疗程一般均为半年。对病情重者可延长到9个月。炔诺酮副反应类似丹那唑，有时还有恶心、呕吐等消化道症状。甲地孕酮和安宫黄体酮的雄激素副作用较轻。用药期间应定期检查肝功。孕激素治疗期间突破性出血较多见，量很少时不必处理，量较多或持续时间较长时可加用小剂量雌激素，这样实际上就成了假孕疗法。假孕疗法现已少用。

5、复方雌孕激素类 。为口服避孕药物。新型药物如复方地索高诺酮（妈富隆，Marvelon）等副作用较轻受到推崇，在逐步取代假孕疗法。自月经期第1天——5天内开始服用，每次1片——２片，连服半年。用药量以闭经为准调整。常见的副反应主要为恶心、呕吐等，随着服药时间延长会逐渐减轻或消失。还有体重增加和肝功能损伤。对血脂代谢有不良影响。另外，因为避孕药内的雌孕激素会刺激子宫肌瘤长大，故有肌瘤者慎用。

6、其他药物 。近年来文献报道用于治疗内异症的药物还有他莫西芬 （Tamoxifen,TMX） 、米非司酮（mifepristone）、含药物宫内节育器（LNG-IUS，曼月乐）、芳香化酶抑制剂、GnRH拮抗剂和环氧合酶-2抑制剂等，不过，均处于研究开发阶段，尚未通过国家食品和药品监督管理局（SFDA）批准。

他莫西芬可用于痛经患者，自月经周期第1天——5天内开 始服用，每次10mg,每天２次——３次。不良反应有潮红、恶心呕吐及体重增加等。用药后部分患者出现月经稀发甚至闭经，也有的患者发生月经紊乱，如频发或淋漓不尽等。有子宫肌瘤的患者用药后肌瘤可能迅速长大，并出现相应的症状。用药期间还可能出现功能性卵巢囊肿。长期大剂量（每天用药量超过30mg）用药时， 可引起子宫内膜息肉，内膜增生过长甚至诱发恶变，值得注意。用药期间还可能出现卵巢巧克力囊肿增大。

米非司酮治疗内异症国内近年来报道明显增多，认为闭经率高，副反应轻，控制疼痛效果满意，但有报道认为其消除异位病灶作用较差，长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗状态可能引发子宫内膜病变。用法为每天10mg——25mg，连服3个月——6个月。

用LNG-IUS治疗内异症，患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善，异位结节缩小，对中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS可明显降低疼痛的复发率。还有用芳香化酶抑制剂瑞宁得（anastrozole，阿那曲唑）治疗绝经后内异症成功的个案报道。德国学者首次报道了GnRH拮抗剂cetrorelix （Cetrotide）治疗内异症。15例患者皮下注射cetrorelix，每次3 mg，每周一次，共治疗8周，治疗期间患者症状均缓解，测定血雌二醇水平波动在50 pg/ml，二次腹腔镜检查证实15例中9例异位病灶消退，内异症分期由治疗前平均III期降至治疗后的II期。和GnRH-a相比，GnRH拮抗剂治疗后不会出现血雌激素水平一过性升高的“点火效应”，作用理应更为迅速，但确切疗效需要与GnRH-a比较后才能下结论。