中药抗肿瘤血管生成研究进展

肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病。肿瘤的发生较以前逐年上升。据统计：恶性肿瘤在我国城市居民的死因中排名第l位。Folkman通过研究发现肿瘤生长和转移均具有血管依赖性，当前研究肿瘤血管生长的机制，抑制血管生成在肿瘤治疗为多数学者的研究方向。肿瘤生长的一个重要过程是肿瘤血管生成，肿瘤细胞被新生血管送到机体循环中，肿瘤到靶器官生长，形成了肿瘤转移。肿瘤组织在生长到2、mm3以上时，需要新生血管为肿瘤继续生长提供充足的氧气和营养物质，而当新生血管缺乏时肿瘤可以长期处于1-2、mm3的微小状态，继而发生退化。

因此肿瘤的生长依赖于血管的生成，当大量肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部，就能促使肿瘤持续生长甚至转移；反之，肿瘤生长将受到明显限制，肿瘤细胞就会出现凋亡或坏死、。

肿瘤血管生成可以分为以下几个步骤为：首先肿瘤血管生成和抑制因子两者关系失衡，血管生成的表型产生；其次血管内皮基底膜出现降解；在肿瘤组织迁移和迁移的过程中内皮细胞的增殖；内皮细胞经过管道化和分支化后形成了血管环；最后产生新的基底膜。目前的抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的一个方向，肿瘤血管生成的抑制剂通过抑制肿瘤血管生成的不同环节，将成为一个新的研究领域。目前许多的研究结论发现部分单一中药有效成分以及部分中医复方制剂能有效抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的增值和转移。以下分为单味中药和复方中药制剂进行分析和总结。

一、单味中药的研究

1、人参皂苷

人参是扶正固本的代表药物之一，具有补益元气、复脉固脱之功效。经过现代分子生物学技术分析、发现人参主要抗癌物为二醇类四环三萜皂苷（Rg3），其分子式C24H72O13。人参皂苷Rg3对多种肿瘤组织中血管的生长有明显的抑

制作用。苏拉明是早期的抗肿瘤新生血管形成的药物之一，是通过抑制碱性成纤

维细胞生长因子（、bFGF）而发挥抗新生血管的作用，、Rg3与苏拉明有相似的抗新生血管作用。张清媛等将低剂量环磷酰胺和中药人参皂苷Rg3联合应用于荷瘤小鼠。观察到联合用药组小鼠生存期最长，肿瘤组织的血管生长受抑；Rg3组肿瘤组织微血管密度(MVD)和血管内皮生长因子（VEGF）水平降低，联合组中下降更为明显，表明人参皂苷Rg3具有抗血管生成作用。陶厚权等采用胃癌组织块鼠胃壁原位种植模型作体内试验，发现Rg3在体内有明显的抑制肿瘤生长作用。王金良等通过培养正常人及急性白血病患者的骨髓基质细胞，发现人参皂苷Rg3能够抑制急性白血病骨髓的血管生成，急性自血病的进展得到延缓。

2、雷公藤

雷公藤是中医临床治疗风湿顽痹的常用药，近年来发现雷公藤亦有较好的抗肿瘤活性，雷公藤内酯醇和红素均为从中提取的物质，均对肿瘤新生血管有抑制作用。王国平等通过研究证实雷公藤内酯醇作用于人胃癌SGC7901细胞24h后能抑制VEGF、mRNA的表达及VEGF蛋白的合成。朱瑾波等利用自行建立的血管内皮细胞株F2和其无血清培养亚株F2C，观察红素对血管新生过程的影响。结果表明，雷公藤能抑制F2和F2C游走与增殖，提示可能是其诱导细胞分裂停止、抑制增殖的重要机制之一。

3、半枝莲

在临床治疗上，半枝莲已广泛使用治疗各种肿瘤，有效的抗肿瘤作用在临床研究中已经得到了证实，众多学者一直在进行对其抗肿瘤的机制的研究。张妮娜等为研究半枝莲的抗肿瘤作用，建立了体内外血管生成模型。从细胞和分子水平来研究半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制。研究结果示通过半枝莲的作用，。研究表明半枝莲能明显抑制基质胶（Matrigel）栓内微血管的形成，并能明显抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的迁移；40％的半枝莲含药血清能显著抑制子宫颈癌海拉细胞（HeLa）诱导的血管内皮细胞迁移。结果表明半枝莲在体内外都有抗血管生成的作用。研究表明半枝莲能有效的抑制肿瘤血管生成，其原理可能与阻断内皮细胞迁移、下调VEGF蛋白表达有关。

4、川芎嗪

川穹嗪为中药川芎的有效成分之一，具有抗血小板聚集、改善微循环等作用。近年发现川芎嗪有抑制肿瘤生长和转移的作用，其作用可能与抗血管生成有一定关系。徐晓玉等动物实验发现，川芎嗪能通过抑制肿瘤细胞VEGF的表达，降低肿瘤MVD，抑制其血管生成，能够使小鼠肺腺癌（Lewis肺癌）肺转移的灶数、肿瘤体积和质量减少。说明川芎嗪是通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤复发和转移。

5、昆布多糖

昆布多糖是一种广泛存在于褐藻的中性葡聚糖，在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸酯（、LAMS）。用为研究LAMS的抗肿瘤血管生成作用，徐中平等采取了鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）测定法，发现观察、LAMS能抑制CAM血管生成，是bFGF附着和bFGF依赖性细胞增值的抑制药。同样的研究发现LAMS对bFGF的抑制作用，与LAMS硫酸化程度呈正相关。LAMS通过与bFGF直接结合，使bFGF不能与其亲和位点结合，干扰其信号刺激作用。因此，可以得到LAMS通过干扰肿瘤组织中的bFGF的血管生成信号刺激，阻止肿瘤血管生成。

6、姜黄素

姜黄素传统抗肿瘤药物姜黄素是姜黄、莪术和郁金等姜黄属药用植物中的酚性色素成分。研究表明姜黄素及肿瘤坏死因子（TNF）可以对基质胶中人类的脐静脉内皮细胞起源细胞系（EVC304）细胞血管生成和淋巴瘤细胞系淋巴瘤（Raji）细胞VEGF的合成、表达和分泌均有有效的影响。研究的结果提示，姜黄素抑制Raji细胞的VEGF表达和血管生成，而TNF则诱导细胞基质胶中的血管生成、促进Raji细胞的VEGF的表达。结合杨和平等对姜黄色素活性单体成分抗血管生成的实验研究，证实可以通过自分泌及旁分泌两种途径来抑制VEGF及其受体的表达，提示姜黄素可通过抑制血管生成而发挥其抗肿瘤作用。

7、威麦宁

威麦宁作为一种利用现代技术从金养麦的干燥根茎中提取的单宁类化合物。娄金丽等观察到威麦宁是通过对HUVEC和转移肺癌细胞(PC)的双重作用，减少瘤组织微血管形成机制，发挥抗Lewis肺癌荷瘤小鼠模型的移植性肺转移作用。同时相关的研究发现，威麦宁通过抑制肿瘤微血管生成，来抑制小鼠体内移植瘤的生长。说明威麦宁通过抑制肿瘤微血管生成，体现其抑制肿瘤血管生成的作用。

8、康莱特注射液

康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取的薏苡仁油脂肪乳剂。李大鹏通过无血清培养基中三维胶原凝胶培养主动脉环，证实康莱特注射液作用于肿瘤细胞生长过程中，阻滞肿瘤细胞G2／M期的有丝分裂；促使肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管的生成，能逆转肿瘤多药耐药。说明抑制血管生成是康莱特抗肿瘤的途径之一。

9、赤软骨和鲸鲨软骨

赤与鲨鱼同属于软骨鱼类，相关的研究结果提示，赤软骨成分中含有抗肿瘤、抑制血管生成的物质。赤软骨血管生成抑制因子-1（DCAIF-1）是从赤软骨中分离得到。余新威等通过建立胶原酶CAM模型，验证其的生物学活性。结果表明DCAIF-1通过抑制胶原酶活性，能有效地阻止血管内皮细胞的迁移和增殖，阻止已着床的瘤细胞建立新生血管网络，从而抑制肿瘤细胞的增殖与迁移。福安肽（FAT）也是从赤组织中分离一种物质，苏伟明等通过对小鼠移植性肝癌标本的干预，经由免疫组化检测，小鼠肝癌组织血小板衍生生长因子、bFGF和VEGF的表达被FAT抑制。SCAIFl和SCAIF80是从鲸鲨软骨中提取分离的两种血管生成抑制因子，贾福星等观察到，它们能明显的抑制HUVEC增殖，且抑制作用主要发生在细胞周期的s期，说明抑制内皮细胞的迁移和增殖的机制，是通过抑制其内皮细胞DNA的合成。

10、壁虎

壁虎又名“守宫”、“天龙”，是临床常用的以毒攻毒药物，对肝癌等消化道肿瘤有抑制作用，并且鲜品壁虎的抗肿瘤作用较干品更强。刘菲的研究使用壁虎作用于荷瘤小鼠模型，通过测定小鼠肿瘤组织VEGF、bFGF蛋白和细胞凋亡，证明壁虎可有效降低肿瘤组织VEGF和bFGF的蛋白表达，同时可诱导肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤血管的形成。

11、去甲斑蝥素

去甲斑蝥素：为以毒攻毒中药斑蝥的主要抗癌成分之一。林晓燕等通过研究发现去甲斑蝥索能够抑制CAM的新生血管的生成，去甲斑蝥索的抗肿瘤作用为抑制肿瘤血管生成。莫日根等使用免疫组化法检测去甲斑蝥索，斑螫素对HUVEC有明显的细胞毒作用，并能抑制细胞正常分裂。从而认为抑制肿瘤血管形成为去甲斑蝥素抗肿瘤作用原理之一。

二、复方中药制剂的研究

1、参麦注射液

参麦注射液作为临床上的常用药物，具有益气养阴的疗效。通过免疫组化法检测表明，参麦注射液可有效降低细胞的增殖核抗原（PCNA）的表达，减少肿瘤组织中的MVD。沃兴德等通过研究证实参麦注射液能抑制小鼠S180实体瘤中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的含量及肿瘤组织bFGF表达。说明参麦通过抑制肿瘤血管生成来控制肿瘤的复发和转移。

2、桃红四汤

徐晓玉等研究桃红四汤发现，该方能有效的抑制CAM血管的生成、B16黑色素瘤的生长和ECV304细胞的增殖，并能减少肿瘤组织中的MVD。其抗肿瘤作用机制可能与抑制内皮细胞血管内皮生长因子2（KDR／FLK-l）的表达，其抗肿瘤作用抑制抗肿瘤血管生成有关。

3、鳖甲煎丸

鳖甲煎丸出自东汉医家张仲景所著《金匮要略》，是软坚散结的名方。陈达理等通过建立荷瘤小鼠动物模型，并用鳖甲煎丸进行体内干预。通过观察荷瘤小鼠瘤块VEGF表达情况，发现其对小鼠体内肿瘤细胞VEGF的表达有明显的抑制作用。

4、肺岩宁

肺岩宁是有由黄芪、白术和蟾衣等组成，以益气养精、解毒散结立方。徐振晔等通过对临床疗效的研究，发现肺岩宁具有对VEGF分泌的影响及抗晚期非小细胞肺癌侵袭转移的的作用。减少VEGF分泌,抑制新生血管生成,可能是肺岩宁抗肺癌生长转移的机理之一。

5、艾康颗粒

艾康颗粒是由莪术、山慈姑和人参等制成，其中山慈菇含有能抑制细胞的有丝分裂的抗癌成分“秋水仙碱”，可停止肿瘤细胞的增殖。董海玲等研究发现，山慈菇有可能有抑制肿瘤血管生成的作用。山慈菇醇提取液在体外能较强的抑制bFGF诱导的HUVEC增殖，且在体内也抑制CAM血管生成。榄香烯是莪术中的主要成分，通过研究榄香烯对于肝癌细胞株SMMC-772生长的影响，徐学军等发现榄香烯诱导肝癌细胞凋亡的原因可能是人体抑癌基因（p53）、表达增加以及癌基因B淋巴细胞瘤-2基因（bcl-2）、原癌基因（c-myc）表达减少。冯刚等[32]采用莪术油注射液治疗，建立S180肉瘤的荷瘤鼠模型，结果证实莪术油注射液能明显抑制肿瘤内MVD及VEGF、bFGF的表达。提示莪术通过下调bFGF蛋白通道，能促进内皮细胞的增殖、黏附、迁移及管腔结构形成，上调某些血管生成因子的表达。

相关的研究表明肿瘤生成、转移、复发和预后均与肿瘤血管生成紧密相关。中药的抗肿瘤血管生成药物以不易产生耐药，没有胃肠道反应或骨髓抑制等传统化疗药物常见的的毒副反应，广谱的抗肿瘤作用而得到日益的重视。抗肿瘤血管生成的药物具有良好应用前景。中医药在治疗肿瘤方面有其特殊优势，无论是配合放化疗、增强疗效和减轻毒性方面，还是缓解临床不适症状，改善生存质量，

防止肿瘤复发转移，延长生存时间方面，都有很好的效果。因为肿瘤血管新生机制多种多样，途径不同，因此单一药物很难实现彻底阻断肿瘤血管新生。中药的多性味、多归经和中药分子的多样性为传统中药多靶点作用的特点，中药联合用药通过抑制肿瘤血管的生成有可能彻底阻断肿瘤生长，将成为中药抗肿瘤研究的热点之一。