血管生成抑制剂与肿瘤介入治疗

肿瘤生长和转移与肿瘤血管生成密切相关，血管生成抑制剂结合介入疗法为富血管肿瘤治疗开辟了一条崭新的途径。大量研究表明，肿瘤生长需要血管提供营养，没有血管供血肿瘤不会长大，它生长的最大体积只能2mm³~3mm³;肿瘤内大量血管为肿瘤的生长和转移创造了有利条件，同时也是临床治疗肿瘤失败的主要原因之一[1]。因此，抗肿瘤血管生成在肿瘤治疗中有着极其重要的价值。本文就血管生成抑制剂与肿瘤介入治疗问题作简要综述如下。

1、肿瘤血管生成

1、1 机理

1971年，Folkman[2]发现了肿瘤生长是血管依赖性的，并提出了抗肿瘤血管生成可以治疗肿瘤的假说。诸多研究表明，肿瘤血管生成是一个多因子参与的复杂过程，基本步骤[3]：①肿瘤组织释放血管生成刺激因子;②血管周围细胞外基质重塑，基底膜降解;③内皮细胞增殖和迁移;④新生血管形成等。肿瘤血管生成由正负调节因子控制[4]：当正调控因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等上调时，才能启动血管生成机制;负调控因子，如血管抑素(Angiostation)、内抑素(Endiostation)、血小板因子-4(PF-4)等，则起抑制血管生成的作用。研究这些调节肿瘤血管生成的调控因子时，提出了“血管生成开关”这一概念[5]。它在肿瘤发生时开启，在肿瘤潜伏期，正负因子保持动态平衡即于休眠状态。

1、2 血管生成对肿瘤生长、转移及预后的影响

肿瘤生长需要血供获取营养物质和氧气。在肿瘤生长的血管前期没有新生的血管生成，主要靠细胞弥散方式获取氧气和营养物质;在血管期因肿瘤内血管生成，瘤体可呈指数生长，并使远处转移成为可能[3]。肿瘤转移是复杂的多步骤过程，可分为[6]：①肿瘤细胞脱离原发灶;②降解基底膜向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞;③进人循环系统随血流到达并停留于远处的血管壁;④穿过血管壁，进入细胞外基质，最后在特定的组织或器官形成转移灶。另外，原发肿瘤周围的微环境中各种分子机制(如生长因子、细胞因子、蛋白水解系统)失调，是肿瘤微血管生成及发生转移的内在因素[7]。新生血管组织结构上缺乏平滑肌细胞和神经末梢，内皮基底膜不完整，使肿瘤细胞易穿透。微血管数量越多，肿瘤细胞进入血循环的机会越多，而肿瘤血管内皮细胞分裂次数比正常内皮细胞多50倍，使肿瘤组织极易形成新的血管网络，同时新生血管网又为肿瘤转移提供通道，为肿瘤生长提供更多养料，从而形成因果交替的恶性循环。再者，血管生成本身就具有一定的组织浸润性，肿瘤细胞可以沿着新生血管开启的胶原裂隙侵袭。侵袭形成的转移灶与进入血管的肿瘤细胞总数目呈正相关[8]。

在衡量肿瘤血管生成的程度上，微血管密度计数是有代表性的量化指标[9]。肿瘤微血管密度(MVD)增加，肿瘤侵袭转移等恶性潜能也明显增加。给予血生成抑制剂可明显抑制肿瘤生长、转移，使微血管密度减低，改善荷瘤动物和患者预后。Grew等[10]认为通过定量检测尿液中VEGF可作为膀胱肿瘤的鉴别诊断及术后复发早期诊断指标。VEGF和MVD均为判断乳腺癌预后有效指标，其中MVD可能是判断预测乳腺癌的独立因子[11]。

2、抗肿瘤血管生成

肿瘤血管生成抑制剂是以血管生成的各个环节为靶点，研制血管生成抑制剂控制肿瘤生长和转移已成为肿瘤防治的新举措[2]：①阻断内皮细胞降解周围基质的能力;②直接抑制内皮细胞的功能;③阻断血管生长因子的合成和释放，拮抗其作用;④阻断内皮细胞表面整合素的行为。目前已开发数种具有抗血管生成的制剂，主要分两大类[12]：第一类是特异性制剂，即能特异性抑制肿瘤血管内皮细胞，而对非内皮细胞无作用，如TNP-470、Angiostation、PF-4、Endiostation等。第二类是非特异抑制剂，即对内皮细胞和肿瘤细胞都抑制的血管生成抑制剂，如IL-12、IFN等。IL-12激活T细胞和NK细胞分泌IFN-α，提高吞噬杀伤能力而且毒性小，具有抗肿瘤血管生成作用[13]。从抗癌的角度讲，第二类药物更具优越性，即可控制肿瘤的血供，又对肿瘤细胞具有毒性作用，但对非肿瘤细胞也产生许多副作用[5]，从而限制了在临床上的长期应用。

3、肿瘤介入治疗

3、1 现状

介入放射学(Interventional Radiology,IVR)是继内科、外科之后发展迅猛的第三大临床诊疗技术[14]。肿瘤介入诊疗技术在介入放射学中占有十分重要的地位。我国一些肿瘤介入技术已相继开展。80年代初陈星荣、刘子江、林贵等首先引进支气管动脉灌注术治疗肺癌，随后其它肿瘤介入诊疗亦旋即蓬勃开展，而最为成功的是用肝动脉栓塞/化疗术治疗肝癌,目前此疗法已成为中晚期肝癌的首选。在肿瘤综合治疗措施中介入治疗是一种不可缺少的重要手段[15]。尽管如此，目前单独使用各种方法治疗肿瘤，疗效均不够理想，肿瘤介入治疗也同样，还存在如微导管材料、操作技术、灌注药物、栓塞物质等有待进一步改善的问题。

3、2 血管生成抑制剂在肿瘤介入治疗中的综合应用

随着肿瘤血管生成抑制剂研究不断深入和临床试验范围的逐步拓宽，血管生成抑制剂与直接杀伤肿瘤细胞的常规化疗药相比有以下优点[16]：①血管生成抑制剂直接作用于血管内皮细胞，而常规抗癌药物经组织扩散时受到组织坏死、纤维化和组织内高压的影响，常常在组织内达不到有效浓度;②血管内皮细胞属正常细胞，其基因型稳定，不易产生耐药性，而肿瘤基因型不稳定，易产生耐药性;③原发和继发肿瘤的血管内皮细胞相同，但原发和继发灶中肿瘤细胞生物学行为差异大，化疗反应各异;④肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织快许多倍，血管生成抑制剂对正常组织的影响轻微。

肿瘤血管生成抑制剂有上述优点，近期疗效较理想，若与手术、放疗、常规化疗和介入等手段联合应用，则较单一手段抗肿瘤作用强。尤其是介入放射学采用导管技术选择或超选择性插入肿瘤直接供血血管，灌注或灌注加栓塞及化疗泵的安装，能提高肿瘤局部药物浓度而全身药物浓度低，副作用少。Mugitani

等[17]实验研究结果显示肝动脉结扎(HAL)联合TNP-470治疗VX2瘤细胞兔转移肝癌，其疗效明显优于单纯HAL或TNP-470治疗，肿瘤血管密度减低，瘤周侧支血管也大大减少。

Angiostation和Endostation是两种抑制血管生成最强的因子[9]。1997年O’Reilly[18]证Endostation对肿瘤的转移和原发种植具有抑制作用。Endostation是内源性血管生成抑制物，蛋白水解酶水解胶原蛋白ⅩⅧ后产生Endostation，在57例肝癌组织中检测胶原蛋白ⅩⅧ，发现含量高的病例肿瘤较小，且MVD低，手术后2年内复发率低[19]。如把Angiostation和Endostation因子综合介入治疗可为肿瘤患者带来福音。已用于Ⅲ期临床研究阶段治疗胰腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的Marimastat(BB-2516)[2]，结合介入手段效果会更好。α-干扰素(IFN-α)新用作阻断血管生成因子的血管生成抑制剂，通过抑制FGF入VEGF生成而在Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段。TNP-470能强烈抑制血管内皮细胞增殖，已在临床上应用[20]。IL-12能提高促血管生成抑制剂诱导的p10产生,有抗肿瘤血管生成功能。在编码鼠模型中应用编码鼠IL-12基因的重组腺病毒，发现IL-12明显抑制肿瘤生长，这种效应独立于免疫攻击[21]。结合介入治疗手段，可取得更满意的疗效。VEGF在肿瘤内坏死和缺氧区周围升高更明显,在TACE术后观察到VEGF水平升高[22]。使用VEGF反义cDNA阻断其促血管生成作用，可观察肝癌生长受抑[23]。充分利用肿瘤血管生成抑制剂直接高效抑制肿瘤血管形成，常规化疗药直接杀伤肿瘤细胞的各自优点，结合介入微创、快速及高效等优势治疗肿瘤无疑是肿瘤介入治疗的新突破。使肿瘤缩小再手术切除成为可能，同时减少贫血症状、手术失血。

4、问题和展望

抑制肿瘤血管生成是重要的抗肿瘤战略[24]，但目前尚处于初期尝试阶段，还很难以全面评价其临床价值[25]，还要进一步对基础理论和临床应用的研究和探索，一些机制还未阐明清楚，临床研究和价值的评估还缺乏大宗病案报道。设想把血管生成抑制剂与微囊技术和(或)放射性核素标记技术结合有望可能成为一种更好的综合肿瘤介入疗法。随人类基因图谱的成功绘制、人类基因组计划的不断进展及分子生物学技术的不断提高，我们相信，肿瘤介入诊疗将有革命性的突破，人类攻克肿瘤的进程大大缩短。