睾丸癌内科治疗概述

一、 临床表现

无痛性睾丸肿物是睾丸癌的典型病症。此外，患者出现睾丸不适或肿胀怀疑附睾炎或睾丸炎时，可给予试验性抗生素治疗，持续的触痛、肿胀或可触及的异常均提示应行睾丸超声进一步检查。大多数情况下需行睾丸超声以确定病灶，但当物理检查即可明确时则将超声作为备选手段（TEST-1）。

如果确定睾丸内肿块，进一步的检查包括血清甲胎蛋白（AFP）、乳酸脱氢酶（LDH）和β-人类绒毛膜促性腺激素（β-HCG）检测和胸片。β-HCG, LDH,或AFP升高，应重复检查以精确分期。经腹股沟睾丸切除术是大多数怀疑睾丸肿块的患者的最根本的治疗。如发现为GCT，则需行腹盆腔计算机断层扫描（CT）。精原细胞瘤患者血清HCG和LDH可升高，而AFP的升高则提示为非精原细胞瘤，应相应地进行处理。

如果腹盆腔CT示腹膜后腺病或胸片示异常结果应行胸部CT检查。对侧睾丸的经腹股沟开放性活检并非常规进行，除非存在隐睾或显着性萎缩。当存在可疑的睾丸内异常，如经超声确认低回声肿块或巨大钙化时则应行活检。相反，如除微小钙化之外未见其它异常则不必行睾丸活检。这些检查，以及其它有临床指征的检查可确定临床分期并指导进一步处理。如果出现转移的临床征象，还应行脑核磁共振（MRI）和骨扫描。

进一步治疗根据组织学，诊断为精原细胞瘤或非精原细胞瘤，以及分期共同决定。患者在进行任何可能影响生育能力的治疗性干预之前应考虑保存精子，如放疗，手术以及化疗。

二、治疗

精原细胞瘤

IA和IB期

IA和IB期的患者接受膈下区域的放疗（20-30Gy），包括主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结放疗。不推荐预防性纵隔区放疗，因为此区域极少出现复发。

现有研究将卡铂单次给药作为放疗的替代治疗。Oliver等5报道了一项随机临床试验的结果，1477名1期睾丸癌患者接受了放疗或卡铂单次注射。研究中卡铂的给药剂量为AUC=7，中位随访时间4年，两组的无复发生存期相似。因为晚期复发或继发性生殖细胞肿瘤可能发生在5年或10年后，作者对这些患者继续进行了随访。2008年的ASCO年会上报道了这1,148名患者的更新的随访结果。

一项意向性治疗分析中，5年的无复发生存率在卡铂组中为94.7％，而放疗组中为96％（风险比，1.25; P = .37）。新发生殖细胞肿瘤的发生率在两组中有显着性差异（卡铂组的2 vs 放疗组的15），其风险比为（HR） 0.22 （95％ CI 0.05, 0.95 p=0.03）。作者总结到在睾丸切除术后I期精原细胞瘤患者中，单次剂量卡铂的在预防疾病复发方面其疗效与辅助放疗相当，且毒性更小，因此现在NCCN专家组建议在IA和IB期患者中可将单次剂量的卡铂（1类）作为放疗的替代。

如果睾丸切除术后未行辅助放疗，约有15％-20％的精原细胞瘤患者会复发。复发的中位时间约为12个月，但在睾丸切除术后5年仍有可能出现复发。因为放疗和化疗均可能导致晚期复发，对于I期的精原细胞瘤患者监督也是处理的选择之一（1类）。

尤其是对某些特定的患者应密切观察，如T1或T2的患者（2B类）需进行长期的随访（TEST-3）。观察期后出现的复发实际上表明治疗领先时间的延长。因此，这些患者因按照复发时的分期进行治疗。未进行放疗的患者包括那些放疗后致病风险高的患者，即指IA和IB期的患者伴发马蹄肾或骨盆异位肾，炎症性肠病以及既往有放疗史的患者。

随访包括病史采集和体检，以及血清肿瘤标志物的检测，第一年每3-4个月一次，第2年每6个月一次，之后每年一次。对于未行放疗的患者建议进行更加密集的随访-前3年应每3-4个月进行病史采集和体检，以及血清肿瘤标志物的检测，接下来的3年每6个月一次，之后每年一次。对于接受主动脉旁放疗的患者建议前3年每年行盆腔CT检查，而对于进行单次剂量的卡铂治疗或监督期内的患者，建议每次随访时行腹/盆腔CT并间断行胸片检查直至满十年。

IS期

IS期的患者应行膈下区放疗（25-30 Gy），包括腹主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结。4随访的建议与1A和1B期患者相似。如果怀疑为晚期播散的病变，则应根据高危GCT的指南进行全程。

IIA和IIB期

IIA期定义为CT扫描上直径小于2cm的病变，而IIB期则为最大径2-5cm间的病变。

对于IIA和IIB期的患者，应给予35-40 Gy膈下区放疗，包括腹主动脉旁淋巴结±同侧回肠－腹股沟区淋巴结。与I期病变的处理相同，不推荐预防性纵隔区放疗。

对于放疗相对禁忌的IIA和IIB期患者，不能单纯进行监督。而建议行4周期的依托泊苷和顺铂（EP）治疗。

IIA和IIB期患者随访包括病史采集，和体检以及血清肿瘤标志物的检测，前3年应每3-4个月一次，第4年每6个月一次，之后每年一次。第一年的4个月后建议行腹部CT。

IIC或III期

IIC或III期的患者被定义为高危或中危。除III期伴肺以外的内脏转移之外，所有的IIC或III期病变均定义为中危。

两组患者均进行标准的化疗，但对于高危患者，建议行4周期的EP或3周期的博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）治疗，而中危的患者则建议行4周期的BEP。这些建议均为1类证据。开始化疗后，应用血清肿瘤标志物和胸腹盆CT扫描对IIC或III期的患者进行评价。

根据是否存在残留肿块和血清肿瘤标志物的状态对患者进行分类。如无残余病灶且肿瘤标志物正常则无需进一步治疗而进行监督。对于存在残余病灶但肿瘤标志物正常的患者，建议行正电子发射断层扫描（PET）以评价残余病灶的肿瘤活性。为减低假阳性结果的发生率，PET扫描应在化疗结束后6周内进行。值得注意的是，肉芽肿病，如结节病常是导致假阳性结果的原因。如果PET扫描为阴性，则无需进一步治疗，但该患者应密切观察有无复发。如果结果为阳性，则应考虑行手术切除活检（2B类），或解救治疗。也可考虑行放疗（2B类）。

对于不能行PET扫描的患者，化疗后的处理则根据CT扫描结果进行。当残余病灶大于3cm时，关于最佳的处理尚存在争议，因为这些患者中约25％存在可生育的精原细胞瘤或既往未确定的非精原细胞瘤。处理的选择包括手术（2B类），放疗（2B类）以及观察。如果选择手术，则需行残余病灶的切除或多点活检。不进行完全的双侧或改良的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND），一方面由于在精原细胞瘤患者中技术上的困难，另一方面广泛的纤维化可能导致致病率的增加。如果残余病灶≤3cm，则对患者进行观察。

复发病变根据复发时的分期开始治疗。建议对肿瘤标志物升高或CT扫描提示肿块增大的患者进行解救治疗。精原细胞瘤和非精原细胞瘤的解救治疗相似，将在非精原细胞瘤部分进一步探讨。

精原细胞瘤发生于生殖腺外部位的患者，如纵隔，则根据危险分层进行标准化疗方案治疗。约90％的晚期精原细胞瘤患者通过含铂方案化疗可治愈。

非精原细胞瘤

经腹股沟睾丸切除术后按照分期进行的治疗选择包括观察，化疗以及RPLND。尽管RPLND的时机不同，但大多数非精原细胞瘤患者会在治疗过程中的某个时期因为诊断或治疗的原因进行RPLND。双侧切除的主要后遗症为逆行射精，从而导致不育。神经分割技术可保存90％的患者的射精功能。模版切除可避开对侧的交感神经干，节后交感纤维以及下腹神经丛，从而保存80％的患者的射精功能。总之，建议行开放性保留神经的RPLND而非腹腔镜下RPLND治疗。

取样不完全导致假阴性结果尚存在担忧，而且还没有关于腹腔镜下切除的疗效的报道。由于推荐的化疗周期数是根据阳性淋巴结数来确定的，因此取样不完全可能导致治疗不足。

IA期

对于睾丸切除术后IA期的患者有两种处理的选择：（1）监督（对依从性好的患者）或（2）开放性保留神经的RPLND。每种方法的治愈率均超过95％。然而，选择监督的患者，高治愈率依赖于患者对定期随访检查的遵循，以及20％-30％的患者在复发后的后续化疗。监督的随访检查包括腹盆CT扫描，第一年每2-3个月一次，第2年每3-4个月一次。肿瘤标志物检查和胸片在第一年因每1-2个月一次而第2年每两个月一次。

不能配合的患者则选用RPLND治疗。开放性保留神经的RPLND常在CT扫描后4周内以及重复的血清肿瘤标志物检测后7-10天内进行以确保精确的术前分期。如果切除的淋巴结中未发现肿瘤转移（pN0），则RPLND术后不需行辅助化疗。然而，如果切除的淋巴结中发现肿瘤，是否行辅助化疗则取决于淋巴结侵犯的分级和患者对监督的顺应性。对于pN2或pN3的患者化疗优于监督。推荐的方案包括EP或BEP；pN1或pN2的患者建议行其中一种方案治疗两个周期，而pN3的患者则应行4周期EP和3周期BEP（更优）方案治疗。

IB期

开放性保留神经的RPLND是IB期患者的治疗选择之一而后续的辅助治疗与IA患者相似。另一种选择为两个周期的BEP方案治疗后（2B类）行开放性保留神经的RPLND或监督（TEST-8）。最终，对于依从性好的T2患者可以仅行监督（2B类）。在睾丸切除术后单纯进行监督的患者中，血管侵犯是复发的重要预后因素。对T2伴血管侵犯的患者一般不建议监督，因为50％的患者会复发。可根据个体情况对依从性好的患者可例外。当T2病变的患者选择监督时，患者和医生均应遵循随访的建议。

IS期

IS期的患者表现为标志物的持续性升高但无病灶的影像学证据。这些患者应行4周期EP或3周期BEP的标准化疗（TEST-6）。任一方案均优于初期的开放性保留神经的RPLND，因为这些患者几乎均有播散的病变。

IIA和IIB期

IIA期非精原细胞瘤患者的治疗取决于血清肿瘤标志物的水平。当肿瘤标志物的水平持续升高时，应行4周期EP或3周期BEP的化疗，之后行开放性保留神经的RPLND或监督。

肿瘤标志物为阴性时，有两种治疗的选择。患者可先行4周期EP或3周期BEP的化疗（2B类），之后行开放性保留神经的RPLND或监督（TEST-7）。当患者存在多个病灶时，这种治疗最为适宜。此外，患者还可行开放性保留神经的RPLND之后行辅助化疗或监督，取决于确定的阳性淋巴结数及患者的依从性。例如依从性良好的pN1患者中首选监督，而pN2的患者中首选化疗，pN3的患者则不推荐监督。推荐的化疗包括两周期的BEP或EP，无复发生存率将近100％。

II期患者的治疗取决于肿瘤标志物水平和影像学结果。当肿瘤标志物为阴性时，则由CT结果决定治疗的时程。如果异常的影像学结果仅限于淋巴系引流区，有两种治疗的选择。其中一种为开放性保留神经的RPLND，而II A期患者应行辅助化疗（TEST-9）。第二种选择为先行4周期EP或3周期BEP的化疗，之后行开放性保留神经的RPLND或监督（TEST-8）。如果转移病灶非局限于淋巴引流区（如，淋巴引流区外的多个淋巴结转移），建议先行类似的化疗而不推荐开放性RPLND。

IIC期和III期

IIC期和III期患者根据危险分层进行化疗。同样，原发部位位于生殖腺外的患者，无论是腹膜后还是纵隔，均行初期化疗。危险分层源于对化疗的研究，目的在于在保持最多疗效的情况下降低毒性。

70年代研究的早期化疗联合包含顺铂、长春碱以及博来霉素，在70％-80％的转移性GCT患者中达完全缓解。这些方案的不良反应严重，包括神经肌肉毒性，骨髓抑制或博来霉素相关肺纤维化导致的死亡，以及雷诺现象。

顺铂、长春碱及博来霉素方案的高治愈率和毒性使得人们根据危险度对患者进行分层。疾病程度和血清肿瘤标志物水平被确定为重要的预后因素，并确立了将患者分为低危和高危两类的模型。

低危（IIC和IIIA期）非精原细胞瘤

低危GCT的治疗计划的设计在保证最大疗效的情况下以降低毒性为主。随机临床试验显示即达要到此目的，可以用长春碱替代依托泊苷，24,25或者将博来霉素减量或不用。25,26目前在美国，对于低危GCT患者有两个标准治疗方案：4周期EP或3周期BEP（TEST-B）。这两个方案的耐受性良好且对低危患者治愈率约90％。

中危（IIIB期）和高危（IIIC期）非精原细胞瘤

有20％-30％的转移性GCT患者经传统的铂类治疗不能治愈。对于这些患者，诊断时的不良预后因素包括肺外内脏转移和高浓度血清肿瘤标志物或非精原细胞瘤原发于纵隔。28对存在这些危险因素的患者，临床试验的目的在于提高疗效。

对于中危的患者，4周期BEP的标准治疗的治愈率约为70％。而在高危的患者中（IIIC期），4周期BEP治疗仅能使不到50％的患者获得持续性的完全缓解，因此治疗首选临床试验。专家组建议对不能耐受博来霉素的患者行4周期依托泊苷，异环磷酰胺和顺铂（VIP方案）的治疗。

对于检测到脑转移的患者应行初步化疗联合放疗。任何具备临床指征也可行手术。

IIC期和IIIACIIIC期 非精原细胞瘤的化疗后处理

在诱导化疗结束后应行腹腔和盆腔的CT扫描及血清肿瘤标志物分析。对残余病灶的PET扫描有一定的预测性价值。如果获得完全缓解且肿瘤标志物为阴性，则有两种处理选择：监督（2B类）或开放性保留神经的RPLND（2B类）。如果仍有残余病灶但血清肿瘤标志物正常，应切除所有的残余病灶。如果仅发现坏死性碎屑或成熟畸胎瘤，则无需进一步治疗，而应开始标准的观察。还有15％的患者仍存在可发育的残余肿瘤，则还需行两周期化疗（EP, VelP[紫杉醇/异磷酰胺/顺铂]，或TIP [长春碱/异磷酰胺/顺铂]）。

当患者进入无病生存后，即开始标准的观察。对于一线治疗不完全缓解和存在不能切除的病变的患者，应行解救治疗。

解救治疗

一线治疗未获得完全缓解的患者被分为预后良好和预后不良两组。良好的预后因素包括肿瘤原发于睾丸，一线治疗获得完全缓解，血清标志物的水平低以及病灶的体积小。对具有以上特征的患者其标准治疗为4周期的顺铂和异磷酰胺联合长春碱或紫杉醇（TEST-C）。结束长春碱治疗的患者中有50％获得完全缓解，25％获得持续性完全缓解。如果患者仍为不完全缓解或在解救治疗后复发首选自体干细胞支持下大剂量化疗。如果存在可切除的单部位转移可考虑外科解救。其它的选择包括参加临床试验或最佳支持治疗。

对于应用传统剂量解救治疗预后不良的患者（如，一线治疗不完全缓解）以及需要三线解救治疗的患者可考虑行自体干细胞支持下大剂量化疗（2B类），参加临床试验，或最佳支持治疗。三线治疗为两周期的大剂量顺铂加依托泊苷，±环磷酰胺（或异环磷酰胺），可使15-20％的患者获得完全缓解。

对于考虑行大剂量治疗方案的患者，应用预后因素来确定治疗。原发部位为睾丸且一线治疗期间标志物升高的患者建议二线治疗采用大剂量方案。含铂方案大剂量化疗的预后不良因素包括血清HCG浓度升高，原发于纵隔，以及缺乏对顺铂的敏感性（绝对难治性疾病）。具有这些特征的患者往往对该治疗无效，应考虑行研究性治疗或手术切除――尤其是那些原发于纵隔或存在单部位转移灶的患者。

对于大剂量治疗仍未获得完全缓解的患者，该疾病几乎是不可治愈的；仅有的例外是极少见的血清肿瘤标志物升高且有实质性部位转移（常为腹膜后）的患者接受了手术切除。35其它所有患者应考虑行姑息性门诊化疗或放疗。对于既往曾行密集治疗，铂类抵抗并复发的生殖细胞肿瘤，推荐的一种姑息性二线解救方案为吉西他滨联合奥沙利铂（2A类）。这一建议来源于II期试验的数据。这些试验研究了在复发的或铂类抵抗的GCT患者中吉西他滨加奥沙利铂（GEMOX）的疗效和毒性。发现的毒性为血液学毒性并且是可控制的。这些结果显示吉西他滨联合奥沙利铂对铂类抵抗的睾丸GCT患者是安全的，并为其提供了获得长期生存的机会。