从个体化角度探讨直肠癌的治疗策略

从个体化角度探讨直肠癌的治疗策略

我国结直肠癌患者中约2/3是直肠癌患者。尽管目前对直肠癌的病因学研究和以手术切除放射治疗和化学药物治疗为主的综合治疗取得了一定进展,但直肠癌的治疗仍然面临巨大挑战,患者总体5年生存率的改善还有待进一步提高。国内外大多数医疗机构的医生们已经开始重视直肠癌的规范化治疗,但同时我们也发现,在直肠癌的治疗中也存在着个体差异,且个体差异决定了其治疗效果的不同因而引出了肿瘤的规范化治疗和个体化治疗关系的问题。

一、直肠癌治疗中的规范化和个体化治疗

目前,直肠癌的治疗基本具备了系统的理论体系,也有了一套相对标准的治疗原则和规范同时,每年国际上各种行业学会等都发布更新的直肠癌临床指南,这些指南是基于循证医学的规范化治疗,是将临床事件的发生率病死率和人均生存时间等作为主要的疗效观察指标通过大样本的统计而获得,是对观察对象总体的评估对直肠癌的治疗起到了规范化的指导作用。

但是,医学所追求的最高目标应该是使每位患者各自得到最佳的疗效。医生每天面对的是患者个体,而且每个人的体质和心理基础甚至包括疾病都存在个体差异，不同的人患直肠癌有不同的临床表现,对完全相同的治疗方案,可出现不同的反应和疗效，因此,直肠癌的规范化治疗和个体化治疗是矛盾的两个方面,规范化是肿瘤治疗的基础,符合规范的个体化治疗是直肠癌治疗的更高境界。

医生在制定直肠癌的个体化治疗方案时,首先必须对直肠癌最新的公认的循证医学研究结果有充分认识,在规范化的基础上进行个体化治疗,才能在不同程度上减少制定个体化治疗方案时或多或少存在的盲目性,这是提高个体化治疗成功率的必要条件,是基于循证医学基础的规范化与个体化治疗的统一而所进行的个体化治疗得到的经验,又是对规范化治疗的反馈;它既是新的规范化治疗的证据,又具有个体化治疗方案的特征,是个体化治疗对规范化治疗的补充。

二、术前的临床评估是个体化治疗的基础

准确判断直肠癌的临床分期对治疗方案的制定至关重要,是实施个体化外科治疗的前提直肠癌临床评估应包括:(1)肛门指检,可以帮助外科医生了解肿瘤的位置大小和活动程度,有时是外科医生决定能否局部切除的惟一标准;(2)内镜检查,可以取得病理明确诊断,并能了解病变形态及有无肠腔狭窄或梗阻;(3)胸部X 线摄片、腹部B 型超声或CT检查,以了解是否存在远处转移;(4)经直肠腔内超声或盆腔MRI检查,可以确定局部病变的部位大小侵犯的范围和程度及淋巴结转移情况。

我们的经验:直肠腔内超声诊断直肠癌浸润深度的诊断符合率达79.3％,T1、T2、T3、T4期诊断的灵敏度分别为100％58.8％87.5％和83.3％;而腔内超声诊断淋巴结转移的灵敏度异度和准确度分别为76.9％75.0％和75.9％;提示,腔内超声对直肠癌浸润深度及肠周淋巴结转移诊断准确度较高,可成为直肠癌术前分期诊断的良好方法。

有条件的单位应进行盆腔MRI检查,MRI在直肠癌分期中最突出的优势是:能清楚描述出肿瘤与包绕结直肠系膜及筋膜的关系因此,外科手术时确定的环周切缘(circumferential resection margin, CRM)可从中判断得出研究表明,高分辨率MRI判断环周切缘受侵的特异性为92％,准确率为94％,高分辨率MRI可以准确判断全直肠系膜的根治程度,从而提示医生外科手术可能会有残留,并进行个体化的术前治疗。

三、多学科综合治疗模式是个体化治疗的原动力

对一位患者具体采用哪种治疗方式?是否先进行新辅助治疗?新辅助治疗是放疗抑或是放化疗?时间长短?照射剂量?采用哪种手术方式?造口位置的选择以及术后可能的治疗策略等这些个体化的问题,都不是一个医生可以全面回答。因此,个体化治疗的原动力是临床多学科综合治疗团队(multidisciplinary team,MDT)。

MDT 通常指来自两个以上相关学科,一般包括多个学科的专家,形成相对固定的专家组,针对某一器官或系统疾病,通过定期定时定址的会议,提出诊疗意见的临床治疗模式。MDT 在国外的大型医院已经成为疾病治疗的重要模式,针对直肠癌的多学科综合治疗在国际上非常普遍在英国,国家健康保险计划(the NHS Cancer Plan)已经把直肠癌MDT的治疗模式列入其中。

Sharma等随访了253 位结直肠外科医生,采用问卷的形式对MDT 进行评估,96.5％的医生认为MDT对直肠癌患者的治疗有益通过对2001-2005年来我科MDT的总结,MDT改变了34.6％ (71/205)的直肠癌患者的治疗策略,特别是这些患者术前术后的综合治疗策略,而患者也从MDT的讨论中获益我们的研究显示,MDT明显提高了低位直肠癌患者(肿瘤下缘距肛缘5 cm)的保肛率 (P=0.041),局部复发率也明显降低 (P=0.042),从而明显改善了患者的5年生存率(77.20％ vs 69.80％,P=0.049)。

四、外科手术是个体化治疗的重要环节

根据手术前的评估,采用不同的手术方式进行治疗直肠的分段对于直肠癌术式的选择有着重要意义根据直肠不同部位到肛门的距离将直肠分为3部分:下段为距肛门3~6 cm,中段为大于6~10 cm,上段为大于10~15 cm在临床上,通常根据肿瘤所在的部位分为上段直肠癌和中下段直肠癌。

这种分类是有重要临床意义的在治疗策略上,中下段直肠癌需要采用标准全直肠系膜切除(TME),但对上段直肠癌则没有必要按照TME 的标准进行手术另外,对中下段直肠癌,只要术前评估是T3期及T3期以上,或者合并区域淋巴结转移,都应采用术前新辅助放化疗,而上段直肠癌可以直接手术。

直肠的血液供应主要来源于肠系膜下动脉中下段直肠的部分血供来源于髂内动脉的分支,称直肠中动脉;阴部内动脉或髂内动脉前干的分支,称直肠下动脉,后者支配齿状线上下及肛管,上述动脉均有同名静脉伴行对于直肠癌患者,在手术中是采用高位结扎或低位结扎,完全取决于外科医生在术中的判断在大多数外科医师的概念中,直肠癌的外科手术应该做到高位结扎所谓高位结扎是指手术时从肠系膜下动脉的根部结扎切断肠系膜下动脉的主干。

传统观点认为,高位结扎可确保手术切除范围和淋巴结清扫的彻底性;但近些年来,越来越多的证据证明,高位结扎并没有改善患者的生存和预后,反而增加了手术的并发症因此,无论美国国家癌症综合网(NCCN)指南还是美国结直肠外科医师协会(ASCRS)指南都没有将高位结扎作为推荐术式而低位结扎,即在直肠上动脉起始部水平结扎则得到广泛认同因此,外科医师应当根据患者的实际情况,进行相应的手术,使患者在获益的同时进一步减少不必要的损伤。

目前,直肠癌根治性手术切除更重视直肠系膜的完整性,强调CRM阴性率,因为CRM 阳性是公认的术后复发高危因素因此,无论采用哪种手术方式进行个体化治疗,根治是首要目的和标准,个体化手术必须服从这一标准,并且在根治的基础上尽可能地保留正常的生理功能。

五、基因检测是个体化靶向治疗的依据

分子靶向治疗就是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点,选择针对性的阻断剂,能有效干预受该标志性分子调控a与肿瘤发生密切相关的信号传导通路,从而达到抑制肿瘤生长进展及转移的效果由于该治疗手段专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号传导通路,因此,其不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性,而且避免了一般化疗药物的无选择性不良反应和耐药性a向药物的出现使直肠癌的治疗进入到崭新阶段,而对靶向药物作用机制的深入研究又推进了直肠癌个体化的治疗进程。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB 受体家族成员,其表达或上调可见于60％~80％ 的结直肠癌;其配体(EGF 或TGF-α)与EGFR 胞外段结合使之二聚化,由此导致胞内段酪氨酸激酶活化以及一系列信号转导的级联反应,促进细胞增殖血管生成坪鸵种葡赴蛲雎R妥昔单抗是人鼠嵌合的IgG1 型单克隆抗体,作用于EGFR 信号通路,与EGFR 亲和性远高于其天然配体。

在应用西妥昔单抗前,必须检测肿瘤的K-ras基因是否突变因此,K-ras基因成为第一个可用于直肠癌靶向治疗药物进行选择的生物标志物K-ras 蛋白为EGFR 信号通路下游区小分子G 蛋白,是该信号通路的基本组成部分之一K-ras基因突变可以使该通路异常活化,影响EGFR 抑制剂的疗效目前,针对K-ras 基因突变的检测主要集中于密码子12 和13 的检测。

研究表明,K-ras基因野生型患者接受西妥昔单抗联合化疗的疗效优于突变型因此,K-ras基因检测不仅可以帮助医生了解K-ras基因有没有发生突变,更重要的是它有助筛选出适合西妥昔单抗治疗的人群,实现对直肠癌的个体化治疗,以达到良好的预后,同时大幅减少不必要的治疗费用和不良反应

相信随着越来越多的靶向药物的出现,基因检测将为规范化治疗理念下开展个体化治疗提供更多更重要的依据。

人体个体的差异决定了个体化治疗的必要性个体化治疗与规范化治疗必然共存于现代医学中,两者之间存在矛盾又互相联系,正如历史的车轮是在矛盾的不断产生和解决中前行的,医学的发展过程也是这样规范化治疗是通过对大量个体化治疗病例的观察,依照循证医学的原则而制定的,这些规范是个体化治疗的保障,并且可指导个体化治疗两者通过不断实践和观察相互促进相转化,并且共同发展一。