膀胱尿路上皮癌的亚型及其临床意义

尿路上皮具有多向或异向分化能力，可出现多种分化形式及多种变异亚型， WHO(2004)泌尿系统肿瘤分类中浸润性尿路上皮的组织学变异类型有13种[1]，约占尿路上皮癌的15％，这些亚型同样起源于尿路上皮细胞，可以单独存在也可以合并移行细胞癌或其他亚型，治疗方法及预后与典型尿路上皮癌有较大差异，外科医师认识这些变异对于采取合理的治疗方案非常重要。现将尿路上皮癌（UC）的各亚型临床病理特点及预后分析总结如下;

一、浸润性尿路上皮癌伴鳞状分化

这是最常见的尿路上皮癌变异类型，在高级别尿路上皮癌中的发生率约为20％。如果含有任何尿路上皮成分，病理诊断应该估算鳞状成分的比例，肿瘤均应划分到伴有鳞状分化的尿路上皮癌中，避免误诊为移行癌和鳞癌组成的混合癌[2]。鳞状分化与肿瘤的分级和分期呈正相关，预后较单纯的尿路上皮癌差，伴鳞状分化的尿路上皮癌复发率也较高。此类肿瘤患者化疗反应差，多需要根治性膀胱切除。

二、浸润性尿路上皮癌伴腺性分化

此种类型在膀胱尿路上皮癌中约占6％，大部分伴有浸润性尿路上皮癌，伴腺性分化而无其他浸润性癌成分者罕见。Miller等[3]报道24例，其中瘤组织单纯由伴腺性分化成分组成12例，原位癌和非浸润性乳头状癌12例，其中9例最终进展为浸润性癌，包括小细胞癌2例，低分化UC 3例，UC4例（无特殊类型）。但无一例患者进展为腺癌，可见腺性分化与腺癌之间无直接关系。目前研究认为UC伴腺性分化者预后不良。

三、巢状变异型

尿路上皮巢状亚型癌是一种侵袭性肿瘤，约占浸润性膀胱癌的0.3％。表面被覆的尿路上皮瘤细胞异型性不明显，而瘤内细胞异型性明显，因此仅在肿瘤表面取材，易误诊为良性。肿瘤组织学低级别而临床分期高者早期即可发生转移。此亚型易误诊为von Brunn 巢、囊性和腺性膀胱炎、内翻性乳头状瘤、肾源性腺瘤等[4]。病变深处细胞异型性明显是巢状亚型与其他良性病变的主要鉴别点。巢状变异预后相对较好，Cox等[5]报道采用经尿道肿瘤切除18例,肾输尿管全切2例,根治性全膀胱切除术3例，其中17平均随访43个月，仅3例出现转移。此亚型肿瘤对化疗不敏感，Wasco等[6]报道30例中对新辅助化疗有反应者仅为13％。

四、微囊变异型

此亚型特点为肿瘤组织内形成多发的圆形或椭圆形性微小囊状结构。镜下可有腺体样结构，但与膀胱腺癌无关。此类变异需要与浸润性尿路上皮癌伴腺性分化、腺性膀胱炎、具有小管分化的尿路上皮癌巢状亚型鉴别诊断。此型肿瘤生长方式及生物学行为与普通的尿路上皮癌相似，Paz等报道12例中局限于上皮3例，侵入固有层6例，侵犯肌层3例，11例为高级别肿瘤[7]。对有肌层浸润者采用根治性膀胱全切多可治愈 [8]，浸润性生长者早期可发生转移，Radopoulos等报道1例发生阴茎转移6个月后死亡[9]。本型对化疗多不敏感，不主张常规辅助化疗。

五、微乳头变异型

此型为高级别尿路上皮癌，50％以上有原位癌，患者在出现症状时肿瘤多已发生肌层浸润。微乳头成分的多少及部位与预后相关，中等或大量微乳头成分预示着病变进展[10]。由于该肿瘤常发生肌层浸润，因此在肿瘤标本表面具有微乳头成分或存在尚未突破肌层的固有层浸润，建议应重新取活检。Kamat[11]等报道100例非浸润性肿瘤中保留膀胱44例，行BCG膀胱灌注27例，其中67％发生进展，55％接受根治性膀胱全切，中位生存期为43.2个月，认为微乳头状亚型预后差，膀胱内灌注似乎无效，应尽早行根治性膀胱全切。Compérat等分析7 2例病例，认为微乳头成分比例10％是影响预后的独立因素[12]。

六、伴合体滋养叶巨细胞的尿路上皮癌

此型极罕见。合体滋养叶巨细胞是尿路上皮细胞去分化的结果，形态学上包括合体滋养层、类似绒癌以及一些不伴滋养层细胞形态但表达HCG的尿路上皮癌，为一高度恶性亚型。血清中的HCG含量变化与肿瘤分级和分期有关。β-hCG阴性者预后好于阳性者可作为判断预后的指标。目前认为以前诊断为膀胱绒毛膜癌其实大多数是伴合体滋养叶巨细胞的尿路上皮癌。为明确预后，病理报告中应注明有滋养层细胞分化及其所占比例。有文献报道经尿道电切后随访10个月未见复发及转移[13]，目前研究认为此类型尤其是β-hCG升高者应尽早行膀胱全切,术后可配合MVAC辅助化疗，可使HCG恢复到正常水平[14]

七、淋巴上皮样癌

此型是发生在膀胱的一种组织学类似于鼻咽部淋巴上皮样的癌，但与EB病毒无关。Tamas [15]等研究了28例膀胱淋巴上皮样癌，如单纯表现为LELC者预后较好，转移的几率12％～15％。与腺癌、鳞癌等并存者预后不佳。单纯膀胱LELC化疗效果较好，预后良好，当淋巴上皮瘤样癌成分存在于典型的尿路上皮癌中时，生物学行为与尿路上皮癌相同。回顾分析文献报道的43例,根据其病理类型分为单纯LELC(40％)、合并其他癌变(23％)及以LELC为主合并其他癌变(37％)三种类型,对单纯型和LELC为主型需经尿道肿瘤切除，必要时配合化疗，可达到完全治愈。而与腺癌或鳞癌等并发的或者肌层浸润性LELC，应行膀胱全切术加辅助化疗[16]。

八、淋巴瘤样和浆细胞样亚型

是指肿瘤细胞类似于恶性淋巴瘤或浆细胞瘤。一些病例在初次活检时被误诊为淋巴瘤/浆细胞瘤，尤其是在以该肿瘤成分为主或不包括其他成分取材小的活检标本中，文献报道11例标本中浆细胞成分占30％～100％,临床分期均为T3，8例有淋巴结转移，平均随访7个月，死亡9例[17]。尽管肿瘤已经发生肌层浸润, 早期往往无肉眼血尿，膀胱镜下表现为粘膜增厚僵硬[18]，甚至没有肉眼可见的肿块，早期诊断和治疗困难，由于肿瘤恶性程度高，预后较差。尽管最佳治疗方案仍未确定，但根治术联合化疗是主要方案[19]。

九、肉瘤样亚型

形态学和免疫组化证实具有向上皮和间叶组织分化的恶性肿瘤均属于尿路上皮癌肉瘤样亚型，目前分子生物学证实为单克隆肿瘤伴不同分化。大多数情况下，上皮部分可能出现的表皮和腺分化移行细胞癌，而异源成分包括软骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤等，肿瘤多为高分期，转移发生早，预后差。Wang等[20]分析了1973-2004年美国221例膀胱尿路上皮癌肉瘤样亚型，其中多发肿瘤39.8％，53.9％仅接受经尿道切除，35.8％接受膀胱全切或部分切除，15.8％接受放疗联合手术，平均生存期为 14个月，多因素分析显示仅肿瘤分期能作为判断预后的因素。因此明确诊断后应尽早采取根治性手术治疗，对有转移者可采用新辅助化疗配合手术可获得长期缓解[21]。

10、伴巨细胞的尿路上皮癌

高级别的尿路上皮癌可以出现上皮性瘤巨细胞，在一些病例中，巨细胞反应广泛以至于类似骨巨细胞瘤，既往认为其生物学行为倾向于良性，早期文献报道的3例经尿道切除后未见复发，直到2002年O'Connor[22]报道了第一例经尿道切除后复发并盆腔转移的病例。目前研究认为巨细胞成分约占肿瘤标本的20％～100％，往往合并尿路上皮癌，预后较骨巨细胞瘤差[23]。Lopez-Beltran[24]报道8例中7例混有移行细胞癌，分期均≥PT3，75％有淋巴结转移，平均随访20个月，死亡5例，2例有转移者存活11和19个月，1例无瘤生存74个月。目前尚无标准的治疗方案，建议对浅表性单纯巨细胞瘤可考虑行保留膀胱的手术，而混有其他癌性成分的尤其是浸润性生长者应尽早行根治性切除。

十一、透明细胞亚型

尿路上皮透明细胞亚型是一种富含胞质内糖原的透明细胞类型，肿瘤可以呈灶状或扩散性生长，常合并移行细胞癌，透明细胞占肿瘤的20％～40％,免疫组化染色有助于与膀胱透明细胞腺癌、肾源性腺瘤以及肾转移癌鉴别。既往有报道称为中肾腺癌，近年来多数学者认为其来源于苗勒管[25]。临床表现无特异性，可出现血尿及膀胱刺激征，治疗多以根治性膀胱全切为主。

十二、脂质细胞亚型

尿路上皮癌罕见富含类似于印戒细胞腺癌的脂肪细胞，属于高级别尿路上皮癌，预后差，可与微乳头亚型、浆细胞样亚型和高级别典型尿路上皮癌并存，脂质细胞占肿瘤细胞的10％～30％。主要应与脂肪肉瘤和印戒细胞癌鉴别。Lopez[26]报道27例，肿瘤组织中变异脂质细胞成分占10％～50％，17例行膀胱全切，其中3例术后化疗，1例放疗；经尿道肿瘤切除10例，中术后BCG灌注3例，平均生存33个月。大部分患者5年内死亡或者出现转移。Leroy等[27]报道5例均经尿道切除后确诊，术后仅1例存活，4例肿瘤分别侵袭膀胱壁和肾盂，均在6个月内死亡。

十三、未分化癌

该诊断包括其他不能被分类的肿瘤，如小细胞癌、大细胞未分化癌等，此型极罕见,具有高侵袭性,预后差。膀胱小细胞癌具有神经内分泌表型 ,且常与普通尿路上皮癌共存。分子学研究表明 ,小细胞癌与尿路上皮癌起源于同一个克隆群 ,因此认为小细胞癌是尿路上皮癌的一个特殊亚型。治疗上根治性手术应作为首选，单纯切除手术或化疗及放疗效果差，手术联合放化疗可提高疗效[28]。

总之, 尿路上皮癌有很多不同的变异型，需要在病理报告中特别注明，以供临床医师选择治疗方案。临床医生对罕见的膀胱尿路细胞癌亚型必须有所认识,变异型尿路上皮癌的病理特征、预后及治疗方法和典型的尿路上皮癌不同，充分认识这些对选择治疗方案及判断预后有着重要意义[29]。